Csanádi, ZoltánBatta-Hajas, Orsolya2021-06-142021-06-142021http://hdl.handle.net/2437/311017Intrakardiális hemosztázis paraméterek változása pitvarfibrilláció katéterablációja során az ablációs technológia és a preablációs antikoagulálás függvényében Bevezetés Az cerebrális embolizáció ritka, de rettegett szövődménye a pitvarfibrilláció (PF) transzkatéteres kezelése (PVI) során. Célkitűzés Kutatásunk során 2 kérdéskört vizsgáltunk: egyrészt a különböző preprocedurális antikoagulációs stratégiák hatását a hemosztázisra PF abláció során, és arra is kerestük a választ, hogy a különböző PVI ablációs technikák hogyan hatnak a hemosztázisra megszakítás nélküli K-vitamin antagonista terápia mellett. Módszerek Prospektív observatios kutatásunk azon részében, amikor a különböző perioperatív antikoagulációs módszerek hatását vizsgáltuk, a betegeket vagy nem részesültek antikoaguláns terápiában (OAC nélkül) az abláció előtt, vagy K-vitamin antagonistát (VKA), vagy folymatosan, megszakítás nélkül adott dabigatrant kaptak. Amikor a különböző ablációs technikák (cryoballon-cryo, multipoláris fázisos rádiófrekvenciás-PVAC, fokális irrigált rádiófrekvenciás-IRF) hatását vizsgáltuk az intrakardialis hemosztázis változásokra a betegek egységesen a K-vitamin antagonista terápiában részesültek, és INR értékük az abláció napján terápiás tartományban volt. Az abláció előtti vérmintákat a bal pitvarból vettünk közvetlenül a transzszeptális szúrás után és a heparin intravénás beadása előtt. Az abláció befejezésekor a katéter eltávolítása után, közvetlenül az utolsó applikációt követően történt a második mintavétel. A vérmintákból koaguláció aktivációs, fibrinolízis és endothel aktivációs markereket mértünk. Eredmények Összehasonlítva a különböző preblációs antikoagulációs stratégiákat, azt tapasztaltuk, hogy a D-dimer szintek szignifikánsan emelkedtek a bal pitvari vérmintákban mindhárom csoportban az abláció után. Mind az abláció előtti, mind az abláció utáni értékek szignifikánsan alacsonyabbak voltak a dabigatran kezelésben részesülő betegeknél, összehasonlítva az OAC nélküli és a VKA csoportban mért szintekkel. Megjegyzendő, hogy a D-dimer abláció utáni szintje nem haladta meg a dabigatrannal kezelt betegek 0,5 mg / l-es referencia tartomány felső határértékét. A D-dimerhez hasonlóan a PAP komplex szintek az abláció után szignifikánsan emelkedtek az OAC nélküli, a VKA csoportban, de a dabigatran csoportban csak nem szignifikáns trend volt megfigyelhető. Jelentősen emelkedett posztablációs értékeket találtunk azoknál a betegeknél, akiket nem kezeltek semmilyen antikoagulánssal, összehasonlítva a VKA-val, vagy a dabigatrannal kezeltekkel. Az α2-PI aktivitás szignifikáns csökkenését észleltük az OAC nélküli csoportban, amely az abláció során kialakult fokozott fibrinolízisre utal, de nem volt szignifikáns változás a VKA-val vagy dabigatrannal kezelt betegeknél. Ezeknek az eredményeknek megfelelően az abláció után a fibrinogén jelentős elhasználódása csak az OAC nélküli csoportban volt megfigyelhető, a beavatkozás előtt antikoagulált betegeknél azonban nem. A fibrin monomer abláció előtti medián és IQR szintje minden csoportban meghaladta a referencia felső határát, a katéterezési eljárással kapcsolatos hemosztázis aktiváció és a bal pitvari mintavétel miatt. Ennek a fehérjének a rövid (t (1/2) = 2,3 óra) felezési ideje miatt az ablációs eljárás után szignifikáns csökkenés volt megfigyelhető a betegcsoportokban. Megjegyzendő, hogy a dabigatran csoport esetében figyelemre méltóan alacsony fibrin monomer szinteket mértünk az abláció után. A dabigatran csoportban minden beteg esetén a fibrin monomer szintje az alvadási aktiváció referencia határértéke alá csökkent, ami az ablációs eljárás során lényegesen alacsonyabb további hemosztázis aktiválódást jelzett ebben a betegcsoportban, összehasonlítva a VKA-csoporttal és az OAC nélküli csoporttal. Az OAC nélküli csoportban az abláció utáni fibrin monomer szintek többnyire a referencia tartomány felett voltak, ami arra utal, hogy a koaguláció tartósan aktiválódott az ablációs eljárás során. Az endotél aktivációs marker Von Willebrand Faktor antigén szintje hasonló emelkedését észleltük az abláció után mindhárom csoportban, mint az abláció előtt, az eljáráshoz kapcsolódó endotheliális károsodásokra utalva. Ahogy az várható volt, az FVIII aktivitása hasonlóan változott, mint amit a VWF antigén szintek, és nem volt különbség a különböző preprocedurális antikoagulációs stratégiák csoportjai között. Megvizsgáltuk a különböző ablációs technikák hatását a K-vitamin antagonista terápiával kezelt betegek esetében, és azt tapasztaltuk, hogy a bal pitvari vérmintákban a D- dimer szintje szignifikánsan emelkedett a PVAC-kel végzett abláció és az IRF abláció után. A posztablációs értékek mind a 3 ablációs módszer esetén meghaladták a D-dimer cut-off értékét. A PAP komplex szintje nem mutatott szignifikáns változást a fázisos RF ablációval, de a cryo és az IRF abláció után szignifikánsan emelkedett. Az abláció előtti és utáni PAP-értékek mediánja azonban nem haladta meg a gyártó által javasolt határértéket. A PAI-1 aktivitás szignifikánsan csökkent a PVAC-kel és cryoval végzett ablációk során, és nem szignifikáns trend volt megfigyelhetp az IRF esetében. A lokális endotheliális károsodást többek között a VWF antigénszintjének mérésével igazoltuk, amely mind a 3 típusú katéterabláció során jelentősen megemelkedett. Jelentős növekedést figyeltünk meg a PVAC abláció után, a cyro abláció után, és igen jelentős emelkedés következett be az IRF ablációk után. Az FVIII aktivitási szintek növekedése az ablációs eljárások során összhangban volt a VWF antigénszint növekedésével. A szolubilis VCAM-1 szintje nem változott szignifikánsan a bal pitvarban a PVAC eljárás előtt és után; szignifikáns növekedést detektáltak a cryo és az IRF után is. Megbeszélés Kutatásaink során elsőként elemeztük pitvarfibrilláció abláció során a bal pitvar komplex hemosztázis változásait. A cryoballonnal végzett PVI előtti tartós és folyamatos orális antikoaguláns kezelés mind K-vitamin antagonistával, mind dabigatrannal mérsékli a hemosztázis aktivációt. A PF abláció előtt a megszakítás nélküli dabigatran terápia eredményesebben csökkenti az intrakardiális hemosztázis aktivációját és a következményes fibrinolízist, mint a terápiás szintű K-vitamin antagonista kezelés. A dabigatran hatása különösen markáns a D-dimer változás katéterabláció hatására kialakuló emelkedésének kivédésében. A 2. generációs cryoballon katéterrel végzett abláció a preoperatív antikoagulálási stratégiától függetlenül szignifikáns endotél aktivációt vált ki. A megszakítás nélküli, terápiás INR érték mellett alkalmazott K-vitamin antagonista profilaxis ellenére szignifikáns hemostasis aktiváció alakul ki mindhárom, napjainkban kiterjedten alkalmazott PF ablációs módszer, a cryoballon, a fokális RF és a multipoláris fázisos RF mellett. A fenti ablációs technikák hasonló mértékű endotél aktivációt váltanak ki. Changes in intracardiac haemostasis parameters during catheter ablation of atrial fibrillation in relation to the ablation technology and the periprocedural anticoagulation Introduction Cerebral thromboembolism is a rare but feared complication of transcatheter ablation in patients with atrial fibrillation (AF). Aims In our research, we examined 2 issues: the effect of different pre-procedural anticoagulation strategies on hemostasis during AF ablation, and we were also looking for an answer to how different ablation techniques effect hemostasis changes associated with PVI in addition to the uninerrupted vitamin K antagonist treatment. Methods In one part our prospective observational study we examined the effect of different perioperative anticoagulation methods, patients were either not anticoagulated (OAC free) before the procedure, or they were treated with vitamin K antagonist (VKA) or uninterrupted dabigatran. When we were examine the effect of different ablation tequniqes (cryoballoon- cryo, multipolar phased radiofrequency-PVAC, focal irrigated radiofrequency-IRF) on intracardiac hemostasis changes, we included patients on vitamin K antagonist with theraputic INR ont he day of the ablation. Pre-ablation blood samples were collected from the LA immediately after transseptal puncture and the removal of the dilator, before the intravenous administration of unfractionated heparin. Post-ablation blood samples were drawn through the LA sheath after removal of the catheter, immediately after the last ablation was completed. From the blood samples we were measuring coagulation activation, fibrinolysis and endothel activation markers. Results Comparing the different pre-ablation anticoagulation strategies, we found that D-dimer levels increased significantly in LA blood samples in all three groups after ablation. Both pre- and post-ablation values were significantly lower in patients on dabigatran as compared to what was obtained in the OAC free and in the VKA groups . Of note, post-ablation levels of D-dimer did not exceed the 0.5 mg/L cut-off in patients treated with dabigatran. Similarly to D-dimer, PAP complex levels increased significantly after the ablation in both the OAC free and the VKA groups, but only a non-significant trend was observed in the dabigatran group. Significantly increased post-ablation values were found in patients not treated with any OAC as compared to those on VKA or on dabigatran. A significant decrease in α2-PI activity, indicating enhanced fibrinolysis post-ablation, was demonstrated in the OAC free group, but not in patients on either VKA or dabigatran therapy. In line with these results, a significant consumption of fibrinogen after the ablation was only observed in the OAC free group, but not in patients treated with any pre-procedural OAC. Pre-ablation median and IQR levels of fibrin monomers were above the upper limit of reference in all groups, due to hemostasis activation related to the catheterization procedure and left atrial sampling. Due to the short (t (1/2) =2.3 h) half-life of this protein, a significant decrease was observed after the ablation procedure in all patient groups. Of note, in case of the dabigatran group, remarkably low levels of fibrin monomers were found post- ablation. In all patients of the dabigatran group, fibrin monomer levels returned to below the limit of reference of coagulation activation, indicating significantly lower additional hemostasis activation during the ablation procedure in this patient group as compared to the VKA group and the OAC free group. In the OAC free group, post-ablation fibrin monomer levels were mostly above the reference range, suggesting a lasting activation of coagulation during the ablation procedure. Endothel activation marker Von Willebrand Factor antigen levels showed a similar increase in all groups post-ablation as compared to pre-ablation levels, suggesting comparable procedure- related endothelial damage. As expected, FVIII activity showed a similar pattern to what was observed in case of VWF antigen levels, with no difference amongst groups of various pre- procedural anticoagulation strategies. We investigated the effect of different ablation techniques in case of patients treated with vitamin K antagonist therapy, and we found, that the levels of D-dimer in left atrial blood samples increased significantly after ablation with PVAC, and with IRF ablation. Post-ablation values exceeded the cutoff value of D-dimer with all 3 ablation modalities. Levels of PAP complex demonstrated no significant change with phased RF ablation, but significantly increased after cryo and IRF. However, pre- and post-ablation median PAP values did not exceed the cutoff value proposed by the manufacturer. PAI-1 activity decreased significantly during ablations with the PVAC and cryo, and a non-significant trend was observed with IRF. Local endothelial damage was certified with measuring VWF antigen levels, which increased significantly during ablations with all 3 types of catheters. Significant increase was observed after PVAC ablation, after cryo ablation, and a highly significant increase occurred after IRF ablations. The increase in FVIII activity levels during the ablation procedures was concordant with the increase in VWF antigen levels. The levels of soluble VCAM-1 were not sig- nificantly different in the left atrium before and after the PVAC procedure; however, significant increase was detected after cryo and also after IRF. Discussion This is the first analysis of complex hemostasis changes in left atrial blood samples in the context of left atrial ablation. Our result certify, that prolonged and continuous oral anticoagulant therapy before PVI with cryoballoon with both vitamin K antagonist and dabigatran reduces hemostasis activation. Prior to PF ablation, uninterrupted dabigatran therapy is more effective in reducing intracardiac hemostasis activation and consequent fibrinolysis than vitamin K antagonist therapy at therapeutic level. The effect of dabigatran is particularly marked in preventing the increase in D-dimer change due to catheter ablation. Ablation with a 2nd generation cryoballoon catheter induces significant endothelial activation regardless of preoperative anticoagulation strategy. Despite uninterrupted vitamin K antagonist prophylaxis at therapeutic INR values, significant hemostasis activation develops in addition to all three widely used AF ablation methods, cryoballon, focal RF, and multipolar phased RF. The previous ablation techniques cause a similar extend of endothelial activation.56huAritmiaPitvarfibrillációPulmonális véna izolációAntikoaguláns kezelésDirekt orális antikoagulánsK-vitamin antagonistaHemosztázis aktivációFibrinolízisEndotél aktivációArrhythmiaAtrial fibrillationPulmonary vein isolationAnticoagulant therapyDirect oral anticoagulantVitamin K antagonistHemostasis activationFibrinolysisEndothel activationKlinikai orvostudományokOrvostudományok