Nagy, LászlóGyöngyösi, Adrienn2019-02-042019-02-042018http://hdl.handle.net/2437/263579A dendritikus sejtek funkcióit befolyásoló molekuláris mechanizmusokat az elmúlt évtizedekben számos kutatócsoport vizsgálta. Munkacsoportunk a dendritikus sejtekben jelenlévő magreceptor család tagjainak szerepét vizsgálja a sejtek funkciójára. A receptor család tagjai lipid érzékelőként működnek. Szerepük a sejt környezetéből érkező, illetve a sejten belül termelődött/aktiválódott lipidek hatásának közvetítése a génkifejeződésre. A lipidek által aktivált magreceptorok olyan koordinált génkifejeződési mintázat változást eredményeznek, melyek megváltozott funkcióval rendelkező dendritikus sejtek kialakuláshoz vezethetnek. Munkánk során a magreceptor család két tagjának, a PPARγ és RARα receptorok szerepét vizsgáltuk a humán monocita eredetű dendritikus sejtek érése során. A PPARγ aktivációja fokozza a retinolt oxidáló enzimek (RDH10 és RALDH) kifejeződését a sejtekben, ami a RARα-t aktiváló csupa transz retinsav (all-trans retinoic acid (ATRA)) termelődéséhez vezet. A receptor továbbá fokozza az ATRA sejtmagba szállításáért felelős (CRABP2) fehérje szintjét. Az ATRA a sejtmagban fizikailag kötődik és aktiválja a RARα receptort, ami beindítja a lipid antigén bemutató CD1d molekula génjének átíródását. A CD1d molekula segítségével a dendritikus sejt az αGC lipid antigént az arra specifikus iNKT sejtek száméra mutatja be. A két magreceptor a lipid antigén bemutatás további lépéseit is szabályozza. Azonosítottuk a katepszin D (CatD) proteázt, mint új PPARγ célgént, összekötve a lizoszómális proteázt molekuláris és funkcionális szinten a DC-alapú lipid prezentáción keresztül történő iNKT sejtfunkciók szabályozásához.The functional flexibility of DCs is frequently accompanied by transcription factor-mediated transcription. DCs express nuclear hormone receptors that translate intra/extracellular signals to the level of gene expression, required for appropriate immune phenotype of the cells. The precise transcription network, which regulates DC immune specificities has to be characterized. Therefore we analyzed the functions of PPARγ and RARα in DCs. PPARγ activation turns on the endogenous ATRA production in DC by up-regulated retinol/retinal oxidizing enzyme genes, namely RDH10 and RALDH2. ATRA is transported to nucleus by the PPARγ-induced CRABP2 transporters, activates RARα, leading to co-ordinated transcriptional regulation of genes, required for lipid antigen presentation, such as CD1d antigen presenting molecules. Lipid antigen-loaded DCs activate CD1d-restricted iNKT cells. We provided evidence that other step of the lipid presentation could be under the control of the two receptors. We identified CatD as a novel target of the PPARγ and linked this lysosomal protease at molecular- and functional level to DC-based lipid presentation to harness iNKT functions.144huDendritic cellDendritikus sejtperoxisome proliferator-activated receptor gammaretinoic acid receptorretinol dehydrogenaselipid antigen presentationa-galactosylceramideinvariant natural killer T cellCathespsin Dperoxiszóma proliferátor-aktivált receptor gammaretinsav receptorATRAretinol dehidrogenázCD1dlipid antigén bemutatásalfa-galaktozilceramidinvariáns természetes ölő T sejtkatepszin DElméleti orvostudományokOrvostudományok