Szondy, ZsuzsannaSós, László2026-01-082026-01-082025https://hdl.handle.net/2437/401808Az elhízás gyakran társul krónikus alacsony szintű gyulladással. Ennek oka a zsírsejtek folyamatos növekedése (hipertrófiája) és következményes fokozott sejthalála, amely csontvelői eredetű makrofágokat vonz be. A kilépő makrofágok e lipid gazdag sejteket felvéve gyulladásos irányba alakulnak. Kutatások azt mutatják, hogy elhízásban csökkent a makrofágok apoptotikus sejt eltakarítási képessége, amelynek oka a vérben keringő szabad zsírsavak megnövekedett szintje. A szabad zsírsavak, mint például a palmitát képes befolyásolni a makrofágok efferocitózisát. Disszertációmban azt vizsgáltam, hogy a palmitát milyen mechanizmusokon keresztül fejti ki gátló hatását a makrofágok efferocitózisára, továbbá vizsgáltam azt is, hogy egy a makrofágok által kifejezett, fagocitózisban résztvevő receptor a Mer tirozin kináz hiánya milyen metabolikus következményekkel jár az elhízásban. Eredményeim azt mutatják, hogy a palmitát dózisfüggő módon gátolja a csontvelő-eredetű makrofágok (BMDM-ek) efferocitózisát. A palmitát egyrészt fokozza az autofágiát, másrészt aktiválja az AMPK/mTORC1/ROCK1 energiaérzékelő jelátviteli útvonalat, amely gátolja az autofagoszóma-lizoszóma fúziót. Az autofagoszóma-lizoszóma fúzió gátlásának következtében a sejtmembránok felhalmozódnak az autofagoszómómákban. Feltételezésünk szerint a palmitátnak kitett BMDM-ekben az efferocitózis gátlását az okozza, hogy nem áll rendelkezésre elegendő plazmamembrán az efferocitózis folyamatának zavartalan működéséhez. Vizsgálataink alapján az AMPK aktivátorok mTORC1 gátláshoz vezettek és ezáltal a pamitát által kiváltott efferocitózis gátlás feloldásra került. Eredményeim arra utalnak, hogy az AMPK aktivátorok hasznosnak bizonyulhatnak az elhízás kezelésében nem csak a metabolizmusra gyakorolt kedvező hatásuk miatt. A Mer tirozin kináz esetében feltételeztük, hogy makrofágokon efferocitózis receptorként működve részt vesz az elhízás elleni védelemben. Meglepetésünkre a Mer-/- egerek védettek voltak a magas zsírtartalmú diéta (HFD) által kiváltott elhízás, és az ehhez kapcsolódó gyulladás kialakulásával szemben. Mer hiányában HFD étrend hatására nem alakult ki sem zsírmáj, sem inzulinrezisztencia. A csontvelőtranszplantációs kísérletek viszont azt mutatták, hogy ezért a fenotípusért a nem hematopoietikus sejtek (zsírsejtek) által expresszált Mer felelős. A hematopoetikus sejtekben hiányzó Mer azonban valóban fokozott zsírraktározást eredményezett mind normál diéta (ND), mind HFD étrenden tartott egerekben. Ezt azonban az adipocita Mer hiány elfedte. Az eredmények összessége arra utal, hogy a Mer aktivitásának szabályozása is gyógyszercélpont lehet a testsúly szabályozásában.Obesity is frequently associated with chronic low-grade inflammation. This is due to the continuous expansion of adipose tissue, and the consequently increased cell death of hypertrophic adipocytes. This induces transmigration of bone marrow-derived macrophages into the adipose tissue, which develop into inflammatory direction in the lipid rich environment. Previous reports have shown that the clearance of apoptotic cells is decreased in obesity due to elevated levels of circulating free fatty acids, such as palmitate, in the blood. In my dissertation, the inhibitory effect of palmitate on macrophage efferocytosis, and the metabolic consequences of the absence of Mer tyrosine kinase (an efferocytosis receptor expressed by macrophages) in obesity, were investigated. My results demonstrate that palmitate inhibits the efferocytosis of bone marrow-derived macrophages (BMDMs) in a dose-dependent manner. Palmitate, on one hand, enhances autophagy, on the other hand, activates an mTORC1/ROCK1 signaling pathway which inhibits autophagosome-lysosome fusion. As a result, in palmitate-exposed macrophages cell membranes accumulate in the autophagosomes. We hypothesize that the inhibition of efferocytosis in BMDMs exposed to palmitate is related to the lack of sufficient plasma membrane availability for the undisturbed functioning of the efferocytosis process. Our studies suggest that AMP-activated protein kinase activators leading to mTORC1 inhibition or ROCK1 inhibitors are able to reverse the palmitate-induced inhibition of efferocytosis. From our results, we conclude that AMP-activated protein kinase activators may be useful in the treatment of obesity, not only due to their known beneficial effects on metabolism. In the case of Mer tyrosine kinase, we hypothesized that it provides protection against obesity. In striking contrast we found that Mer-deficient mice are protected against high fat diet (HFD)-induced obesity and the associated inflammation. In the absence of Mer, HFD feeding did not lead to the development of fatty liver or insulin resistance either. Bone marrow transplantation experiments revealed that Mer expressed by non-hematopoietic cells (adipocytes) is responsible for this phenotype. If Mer was missing only from the hematopoietic cells, however, indeed resulted in increased fat storage in the mice kept on both normal diet (ND) and HFD. This phenotype, however, was suppressed by the loss of Mer in adipocytes. Our data altogether indicate that targeting Mer could be an effective strategy for treating obesity.98hupalmitátmakrofágefferocitóziselhízásMer tirozin kinázpalmitatemacrophageefferocytosisobesityMer tyrosine kinasePhD, doktori értekezésKlinikai orvostudományokOrvostudományok