Aradi, JánosHorváth, András2007-05-042007-05-042005http://hdl.handle.net/2437/2166Angol nyelvű összefoglalóvalMunkacsoportunk biológiailag aktív oligonukleotidok tanulmányozása és fejlesztése során egy potens anti-HIV aktivitással rendelkező oligonukleotidot állított elő, melyet Suligovirnak neveztünk el, kémiai szerkezete: (s4dU)35. Doktori disszertációmban az (s4dU)35 kémiai szintézisének optimalizálása, kémiai, biokémiai karakterizálása, valamint anti-HIV aktivitásának tanulmányozása során végzett munkámat mutatom be. 1. Kidolgoztunk két módszert a Suligovir előállítására: A módszer: előállítottuk a 4-tio-dezoxiuridin foszforamidit és CPG származékát és ezek felhasználásával a Suligovirt automata oligonukleotid szintetizálóban B módszer: előállítottuk (dC)35-ből folyékony H2S kezeléssel a Suligovirt 2. 1H-, 13C-, 31P-NMR spektroszkópiás és tömegspektrometriás módszerekkel meghatároztuk a két módon előállított Suligovir kémiai szerkezetét. Megállapítottuk, hogy a Suligovir A nem teljesen tiolált (31-32 kénatomot tartalmaz), míg a Suligovir B tiolása gyakorlatilag teljes (35 kénatomot tartalmaz molekulánként). 3. A két módszerrel előállított Suligovir biológiai aktivitásában nem találtunk lényeges eltérést. Megállapítottuk, hogy szerkezeti inhomogenitása és magas előállítási költsége miatt az A módszerrel nem célszerű nagyobb mennyiségben előállítani a Suligovirt, de kísérleti rendszerekben a Suligovir B-vel azonos biológiai aktivitása miatt fel lehet használni. 4. Kimutattuk, hogy a Suligovir nukleázokkal szemben a kiindulási, módosítatlan (dC)35 oligonukleotidhoz képest negyvenszer stabilabb és a celluláris toxicitása nagyon alacsony. 5. A Suligovir a CD4+ sejtekhez tízszer nagyobb mértékben kötődött, mint a CD4- sejtekhez. 6. CLSM vizsgálataink szerint a Suligovir a sejt belsejébe nem jut be, hanem a sejt felszínén a koleszterin gazdag lipid „raft”-okban elhelyezkedő CD4 molekulákhoz kötődik. A sejtfelszínen jelentősen kolokalizál a tioredoxinnal is és vele kovalens kölcsönhatást is kialakíthat. Összefoglalva: a Suligovir egy ígéretes terápiás ágens a HIV fertőzés vagy az AIDS kezelésére, egy a vírus bejutását gátló inhibitor. A folyamatban lévő in vivo kísérletek döntik majd el, hogy a Suligovir csupán egy elméleti szempontból érdekes molekula vagy további fejlesztés után esetleg gyógyszerként jelenhet meg egy súlyos, halálos kimenetelű betegség, az AIDS kezelésében.69, [13] p421903 bytes243780 bytes2238957 bytesapplication/pdfapplication/pdfapplication/pdfhuA kéziratos egyetemi doktori (Ph.D.) értekezések, csak a szerzői jogok teljes tiszteletben tartásával használhatókno_restrictionElméleti orvostudományokOrvostudományok