Kapitányné Mikó, EditSchwarcz , Szandra2025-11-142025-11-142025https://hdl.handle.net/2437/398724Az emberi test felszínén és a testüregekben számos baktériumfaj él a gazdaszervezettel szimbiózisban, melyek különböző bakteriális metabolitok bioszintézisén keresztül befolyásolhatják a gazdaszervezet élettani folyamatait és bizonyos patológiás kórképek kialakulását is. Külső és belső tényezők egyaránt (életkor, étrend, higiénia, genetikai faktorok, immunrendszer, antibiotikumok szedése) befolyásolhatják a mikrobiális összetételt. Az emésztőrendszeri mikrobiom diszbiózisa számos betegséggel kapcsolatba hozható, beleértve a hasnyálmirigy-daganatot is. A bél mikrobiom olyan kismolekulájú metabolitokat állít elő, amelyek hormonszerű hatásokon keresztül képesek gátolni a távoli daganatok progresszióját. Jelen dolgozatban bemutattuk, hogy az bélbaktériumok által termelt másodlagos epesav, az LCA daganatellenes tulajdonságokkal bír a hasnyálmirigy adenokarcinóma sejtekben. Az LCA gátolja a daganatsejtek proliferációját, az EMT folyamatát, a daganatőssejt markerek kifejeződését és serkenti a mitokondriális oxidatív foszforilációt. Az LCA oxidatív/nitrozatív stresszt idéz elő, amely az LCA daganatellenes hatásainak alapja. Az LCA által indukált hatások a hasnyálmirigy adenokarcinóma sejtekben a CAR, FXR és VDR nukleáris receptorokon keresztül valósulnak meg. Eredményeink azt mutatják, hogy az LCA egy nem toxikus antineoplasztikus tulajdonságokkal bíró vegyület, és rávilágítanak az LCA-ra aktiválódó nukleáris receptorok farmakológiai hasznosíthatóságára. Továbbá jelen dolgozatban bemutattuk azt is, hogy a bélbaktériumok által termelt másodlagos epesav, az UDCA szintén citosztatikus tulajdonságokkal rendelkezik hasnyálmirigy adenokarcinóma sejtmodellekben. Az UDCA a humán szérum referencia koncentrációjának megfelelő koncentrációban csökkentette a PDAC sejtek proliferációját, gátolta az EMT folyamatát és indukálta a mitokondriális oxidációt. Az UDCA nem befolyásolta a hasnyálmirigy adenokarcinóma kezelésében alkalmazott kemoterápiás szerek hatékonyságát. Eredményeink alátámasztják azt a tényt, hogy a bakteriális metabolitok fontos szerepet játszanak a daganat progresszióban. Vizsgálataink igazolták, hogy a különböző daganatokban nem ugyanazok az epesavak hatásosak, és ugyanannak az epesavnak a hatása is eltérő lehet, ami valószínűleg a daganatok eltérő receptor repertoárjára vezethető vissza. A bakteriális metabolitok pontos szerepének megértése felveti ezen vegyületek felhasználását a daganatok elleni küzdelemben. Az azonosított metabolit receptorok akár új gyógyszer célpontok is lehetnek. A metabolitokat termelő bakteriális mintázat azonosítása új biomarkerek ígéretét kínálja a korai felismeréshez és prognózishoz.Numerous bacterial species live on the surface of the human body and in body cavities in symbiosis with the host organism. These bacteria can influence physiological processes of the host and contribute to the development of certain pathological conditions through the biosynthesis of various bacterial metabolites. Both external and internal factors - such as age, diet, hygiene, genetic factors, the immune system, and antibiotic use - can affect microbial composition. Dysbiosis of the gastrointestinal microbiome has been associated with several diseases, including pancreatic cancer. The gut microbiome produces small-molecule metabolites that can inhibit the progression of distant tumors through hormone-like effects. In this study, we demonstrated that the secondary bile acid LCA, produced by gut bacteria, possesses antitumor properties in pancreatic adenocarcinoma cells. LCA inhibits tumor cell proliferation, the epithelial-mesenchymal transition (EMT), the expression of cancer stem cell markers, and stimulates mitochondrial oxidative phosphorylation. LCA induces oxidative/nitrosative stress, which forms the basis of its antitumor effects. The effects induced by LCA in pancreatic adenocarcinoma cells are mediated through the CAR, FXR, and VDR nuclear receptors. Our results suggest that LCA is a non-toxic compound with antineoplastic properties and highlight the pharmacological potential of nuclear receptors activated by LCA. Furthermore, in this study, we also showed that another secondary bile acid produced by gut bacteria, UDCA, exhibits cytostatic properties in pancreatic adenocarcinoma cell models. UDCA, at concentrations corresponding to human serum reference levels, reduced the proliferation of PDAC cells, inhibited the EMT process, and induced mitochondrial oxidation. UDCA did not affect the efficacy of chemotherapeutic agents used in the treatment of pancreatic adenocarcinoma. Our findings support the notion that bacterial metabolites play a significant role in tumor progression. Our investigations confirmed that not all bile acids are effective across different tumor types, and even the same bile acid can have different effects, likely due to differences in the receptor repertoires of the tumors. Understanding the precise role of bacterial metabolites raises the possibility of using these compounds in the fight against cancer. The identified metabolite receptors may serve as new drug targets, and the identification of bacterial patterns that produce these metabolites offers promising new biomarkers for early detection and prognosis.102huLitokólsav, Urzodezoxikólsav, Hasnyálmirigy adenokarcinóma, Mikrobiom, Onkobiom, Epiteliális-mezenchimális tranzíció, Oxidatív stressz, Őssejtszerűség, Sejtmetabolizmus,Lithocholic acid, Ursodeoxycholic acid, Pancreatic adenocarcinoma, Microbiome, Oncobiome, Epithelial-Mesenchymal Transition,Oxidative stress, Stemness, Cell metabolismPhD, doktori értekezésElméleti orvostudományokOrvostudományok