Gesztelyi, RudolfPák, Krisztián2015-09-252015-09-252015.http://hdl.handle.net/2437/216668A hyperthyreosis több mechanizmus révén is növeli a kardiovaszkuláris mortalitást, beleértve az iszkémiás szívbetegség magasabb rizikóját is. Ezzel összhangban azok a terápiás stratégiák, amelyek fokozzák a szív iszkémia-reperfúzióval szembeni védekezőképességét, különösen hasznosak lehetnek a hyperthyreoid betegek számára. Az egyik ilyen ígéretes lehetőség az A1 adenozin receptor (direkt vagy indirekt módon való) aktiválása, mivel az A1 adenozinerg útvonalak is részt vesznek az iszkémiás prekondícionálás jelenségének kialakításában. Ezek az A1 adenozinerg stimuláló anyagok lehetnek A1 receptor agonisták, továbbá a szöveti adenozin-szintet növelő anyagok, mint pl. az adenozin eliminációjában szereplő adenozin dezamináz enzim (ADA) gátlószerei. Az exogén A1 receptor agonisták alkalmazása azonban, még ha parciálisak is, mellékhatások megjelenését vonja maga után. Egy korábbi vizsgálatunkban nagy A1 receptor rezervet találtunk a negatív inotrópiára nézve izolált tengerimalac bal pitvaron. Ez arra utal, hogy az A1 receptorok stimulációja csökkenteti a pitvarok mechanikai aktivitását in vivo is. A pajzsmirigyhormonok szívre gyakorolt hatása miatt a hyperthyreosis befolyásolhatja az A1 receptor agonisták lehetséges mellékhatásait is. Első vizsgálatunk során azt találtuk, hogy a tiroxin kezelés nem befolyásolja lényegesen az A1 receptor rezervet az adenozinnal kiváltott direkt negatív inotróp hatás tekintetében. Következésképpen egy A1 adenozinerg stimuláns, bármilyen indikációban alkalmazzák is, feltehetően ugyanolyan mértékben képes csökkenteni a pitvari kontrakciós erőt hyperthyreoid állapotban, mint euthyreoidban. Eredményeink egyben azt is sugallják, hogy az A1 adenozinerg rendszer kardioprotektív működése is megtartott hyperthyreoid állapotban, legalábbis az A1 receptor és szignalizációja szintjén. A második vizsgálatunkban azt találtuk, hogy az ADA gátlás (szemben a nukleozid transzport blokáddal) növelte az A1 adenozinerg rendszer jelerősítését (míg az M2 muszkarinerg rendszerét nem). Az ADA gátlás ezen hatása mind eu-, mind hyperthyreoid állapotban kifejlődött, de erősebbnek mutatkozott hyperthyreosisban. Mindazonáltal az ADA gátlása kisebb mértékű interstitialis adenozin-szint növekedést okozott, mint a nukleozid transzport gátlása, mindkét thyreoid állapotban. Eredményeink alapján az ADA gátlás az interstitialis adenozin-szint emelése mellett egy másik (pajzsmirigyhormon-érzékeny) mechanizmuson keresztül fokozza a pitvari A1 adenozinerg működést, ezzel az ADA gátlás egy új hatásmechanizmusának lehetőségét sugallva.Hyperthyroidism elevates cardiovascular mortality by several mechanisms, including increased risk of ischemic heart disease. Therefore, therapeutic strategies, which enhance tolerance of heart to ischemia-reperfusion injury, may be particularly useful for hyperthyroid patients. One promising cardioprotective approach is use of agents that activate (directly or indirectly) the A1 adenosine receptor (A1 receptor), because A1 adenosinergic pathways are involved in protective mechanisms such as ischemic preconditioning. These agents stimulating the A1 adenosinergic system can be A1 receptor agonists, furthermore they can act via elevating the tissue adenosine content, e.g.by inhibiting the adenosine deaminase (ADA), an enzyme that eliminates adenosine. However, application of exogenous A1 receptor agonists, even being partial, implies the risk of undesirable side effects. Indeed, previously we found great A1 receptor reserve for the direct negative inotropic effect of adenosine in isolated guinea pig atria. This phenomenon suggests that A1 adenosinergic stimulant agents may reduce the mechanical activity of atria in vivo as well. Due to the modulating effects of thyroid hormones in the heart, hyperthyroidism might be speculated to affect this possible side effect of A1 receptor agonists. During the first set of our investigations, however, we have found that thyroxine treatment does not substantially affect the A1 receptor reserve for the direct negative inotropic effect of adenosine. Consequently, if an agent causing A1 receptor activation is administered for any indication, a decrease of atrial contractility should be considered as an adverse effect in both eu- and hyperthyroid conditions. In addition, this finding also suggests that cardioprotective potential of A1 adenosinergic mechanisms is mainly preserved in hyperthyroidism, at least at the level of A1 receptor and its signaling. During the second set of our investigations, we have found that ADA inhibition (but not nucleoside transport blockade) increased the signal amplification of the A1 adenosinergic (but not M2 muscarinergic) system. This action of ADA inhibition developed in both thyroid states, but it was greater in hyperthyroidism. Nevertheless, ADA inhibition produced a smaller rise in the interstitial adenosine concentration than nucleoside transport blockade did, in both thyroid states. These results indicate that ADA inhibition, besides increasing the interstitial adenosine level, intensifies the atrial A1 adenosinergic function in another (thyroid hormone-sensitive) way, suggesting a new mechanism of action of ADA inhibition.75huCC0 1.0 Universalreceptorial responsiveness methodRRMA1 adenosine receptorM2 muscarinic receptorheartA1 adenozin receptorM2 muszkarinos receptorszívGyógyszertudományokOrvostudományok