Méhes, GáborMatolay, Orsolya2022-06-012022-06-012022http://hdl.handle.net/2437/334218A klasszikus Hodgkin lymphoma egy lymphoid daganattípus, ami 2020-ban világszinten 83,087 újonnan diagnosztizált beteget érintett. Incidenciáját tekintve bimodális eloszlású betegség, ami azt jelenti, hogy 25-50, valamint 50 év felettiek körében tapasztható magasabb előfordulás. A daganat jellegzetessége, hogy alacsony neoplasztikus sejtszámmal rendelkezik – amelyeket Hodgkin-Sternberg-Reed sejteknek nevezünk -, ami 1%-át teszik ki a sejteknek. A neoplasztikus sejteket jellegzetes módon gyulladásos sejtháttér veszi körül. A CAIX egy nagy enzimcsalád tagja, ami a sejt pH-regulációjában vesz részt. Expressziója megemelkedik HIF1α aktivitás hatására. A megemelkedett enzimaktivitás egy közel fiziológiás pH kialakulásához vezet a daganatos sejtekben, míg az extracelluláris pH savassá válik és az acidózis mértéke jelentős mértékben befolyásolja a daganat prognózisát. Számos szolid tumorban tanulmányozták már a CAIX expresszióját és már összefüggésbe hozták a rosszabb prognózissal és kimenetellel, de eddig még nem vizsgálták cHL-ben. Így célul tűztük ki a CAIX enzim expressziójának vizsgálatát, valamint a sejtszintű metabolizmusra és a gyógyszerhatékonyságra gyakorolt hatását. A dolgozatban bemutattuk, hogy a CAIX expressziója a HRS-sejtekre korlátozódott a humán mintákban, a CAXII-el szemben, ami nem mutatott ilyen jellegű expressziót. Korábbi tanulmányok már jelezték, hogy a GLUT1-nek szintén szerepe lehet a cHL-ben, azonban mintáinkban a GLUT1 expresszió nem bizonyult a patognomikus sejtekre specifikusnak. Az intratumoralis hypoxia jobb vizsgálhatósága lehetővé teszi i) a mélyebb betekintést a hypoxia-asszociálta metabolikus változások – intra- és extracellulárisan - megbízható vizsgálatára, ii) hozzájárulhat a sikeres daganatellenes terápia megtervezéséhez. Továbbá, a tumor hypoxia és a hypoxia-asszociálta celluláris adaptációs mechanizmusok megértése lehetőséget teremthet a kemoradioterápia hatékonyságának növeléséhez. Eredményeink azt mutatják, hogy a CAIX megbízható markere lehet az intratumorális hypoxia jelzésére és megmutathatja az aktuális celluláris folyamat állapotát. Eredményeink alapján javasoljuk a CAIX aktivitásának vizsgálatát a cHL menedzselésében, főleg azon esetekben, amik CAIX pozitívnak bizonyultak. Eredményeink továbbá szorgalmazzák a szelektív CAIX inhibitorok kifejlesztését és azok használatát.Classic Hodgkin lymphoma is a lymphoid malignancy with an incidence of 83 087 persons in 2020 globally and has a bimodal disease distribution with peaks at the ages of 25-50 and over 50 years of age. It is characterized by a low number of neoplastic cells – so-called Hodgkin-Sternberg-Reed cells – which account only for 1% of cells and have an inflammatory cellular background. CAIX is a member of a large enzyme family, which participates in cellular pH regulation and its expression is upregulated upon HIF1α activation. Increased enzyme activity leads to a near-physiological pH in neoplastic cells, while the extracellular pH becomes acidotic, and the rate of acidosis has a detrimental effect on cancer prognosis. In several solid tumors, expression of CAIX was studied and it was already suggested has already been linked to worse prognosis and outcome, however, it has never been examined in cHL. Thus, we aimed to examine the expression of CAIX and its effect on cellular metabolism and influence on the efficiency and efficacy of drugs. Here we have shown that the expression of CAIX is limited to the HRS-cells in human samples, unlike CAXII, which did not show that specific manner in expression. Previous studies suggested that GLUT1 also has a special role in cHL, however, in our samples, GLUT1 expression was not specific for the pathognomonic cells. Better detection of intratumor hypoxia might i) might provide a better insight into a reliable assessment of hypoxia-related metabolic alternations – intra- and extracellularly – ii) might contribute to better management and planning of anti-cancer therapy. Nevertheless, a better understanding of the relationship between tumor hypoxia and hypoxia-related cellular adaptation mechanisms can create opportunities for increasing the efficiency and efficacy of chemoradiotherapy. Our results show that CAIX could be a reliable marker of intratumor hypoxia and it could also show the current state of the cellular machinery. Based on our results, we suggest the exploitation of the CAIX activity in the management of cHL, especially in those cases which are shown to be CAIX positive. Our data, therefore, emphasize the development and application of CAIX-specific inhibitors.90huhypoxiaklasszikus Hodgkin lymphomaclassic Hodgkin lymhomaCAIXcarbonic anhydraseszénsavanhidrázadaptációadaptationPhD, doktori értekezésKlinikai orvostudományokOrvostudományok