Bodor, MiklósBerta, Eszter2018-12-032018-12-032018http://hdl.handle.net/2437/259835Elsőként igazoltuk 99mTechnécium-dietiléntriaminpentaacetát SPECT vizsgálómódszerrel, hogy már a Graves-Basedow kór diagnózisa pillanatában, kezelésben még nem részesülő hyperthyreosisban szenvedő betegekben, akiknél nem áll fenn klinikai vizsgálómódszerrel (CAS) igazolható Graves-orbitopathia, függetlenül attól, hogy a későbbiekben, a kórlefolyás során kialakul-e Graves-orbitopathia, minden esetben szubklinikai orbitaérintettség áll fenn. Bár az orbitopathia létrejöttében fontos szerepet játszó celluláris és humorális eltérésekkel kapcsolatban egyre bővül a tudásunk, a betegség kialakulásának pontos folyamata továbbra sem ismert. Mindemellett az orbitopathia klinikai tüneteket okozó formájának megjelenése sem jósolható meg az egyes betegek esetében a jelenleg rendelkezésünkre álló vizsgálómódszerek segítségével. Jelen vizsgálatunkban nem tudtuk a kezdeti DTPA-felvétel segítségével megjósolni, mely betegekben alakul ki a későbbiekben orbitopathia, bár eredményeink alapján statisztikai szintet elérő összefüggés nem igazolódott, az eredmények numerikusan eltértek, nagyobb esetszámon érdemes ismételten tesztelni hypothesisünket. Sztatin indukált mellékhatás miatt gondozott 101 hyperlipidaemiás beteg között 5 sztatin-indukált mellékhatással jelentkező betegünknél észleltünk a vizsgálat ideje alatt pajzsmirigy-hormon anyagcsere eltérést (4,95%), két esetben hypothyreózist, három betegnél pajzsmirigy túlműködést találtunk, mely megfelel a pajzsmirigy-működés zavarai normál, egészséges populációra vonatkozó incidenciájának. Tizenegy esetben a betegek kórelőzményében szerepelt autoimmun eredetű pajzsmirigy-alulműködés (10,9%), ez az arány a normál populációban észlelt előfordulási aránynál (2,8-4,5%) magasabb. Az eltérés lehetséges magyarázata, hogy tartós levothyroxin pótlás mellett, melyet a legtöbb sztatinhoz hasonlóan a CYP 3A4 izoforma bont le, a sztatin-indukált mellékhatások megjelenésének kockázata fokozott lehet. Vizsgálatunkban a sztatin mellékhatással jelentkező betegek 77,2 %-a részesült a sztatinokkal azonos CYP izoformákon metabolizálódó egyidejű gyógyszeres kezelésben is (3A4: 66 beteg (65,3%); 2C9: 67 beteg (66,3%); 2C19: 54 beteg (53,5%). A myopathiás betegcsoportban szignifikánsan többen szedtek a CYP3A4 alegységen lebomló gyógyszert, mint az egyéb mellékhatással küzdő csoportokban (p<0,05). Szimvasztatin kezelés esetén az egyéb sztatint szedő csoporthoz viszonyítva több myopathiás eset fordult elő, vélhetően a sztatinok és a CYP3A4-n bomló egyéb gyógyszerek kompetíciója következtében. Fluvasztatin szedése során fordult elő a legkevesebb myopathiás mellékhatás, mely a CYP2C19 alegységen metabolizálódik. Vizsgálataink igazolták, hogy polimorbid betegek esetében, hypo- vagy hyperthyreosis és hyperlipidaemia egyidejű fennállása esetén fokozott óvatosság szükséges sztatin-kezelés indításakor. A myopathiás sztatin-indukált mellékhatás jelentkezésének esélye különösen a CYP3A4 izoenzim segítségével metabolizálódó gyógyszerek együttes alkalmazása esetén emelkedik.The hyperthyroidism characterized by elevated free hormones FT4 and FT3 and suppressed TSH in Graves’ disease (GD) is caused by the binding of autoantibodies against the the human TSH receptor (TSHR) expressed on the surface of the thyroid gland cells. The eye symptomps accompanying the disease also called Graves’s orbitopathy (GO) represents an autoimmune disease of the eye, specifically the orbit that occurs in almost half of patients suffering from Graves’ disease. Graves’ ophthalmopathy may develop before, at the same time or after the signs of hyperthyroidism in GD. The symptoms of GO, according to our present knowledge, are attributed to the endocrine, autoimmune and mechanical abnormalities that occur in the orbits of GD patients. The fibroblasts in the extraocular muscles of the eye proliferate and causes muscle thickening and enlargement. Also, the infiltration of lymphocytes in the connective tissue, the occuring glycosaminoglycan deposition may cause interstitial edema. The early detection of the bulbar autoimmune activity is of main importance because it is well known that the immunoactive GO may be effectively treated with steroid therapy, while non-active GO gives poor response to immunosuppressive treatment. To evaluate the clinically relevant GO the easy-to-assess Clinical Activity Score (CAS) tool was developed. This easily performable method indicates the absence or presence of different signs that reflect the periorbital activity. Another investigational method, the NOSPECS grade classification indicates the severeness of GO but does not reflect the actual activity. In spite of our substantial knowledge regarding the development and treatment of GO there is still no known thrustworthy predictor of later presentation of orbitopathy in case of Graves’ disease patients who present no GO at the time of diagnosis. Previously, our group showed that 99mTc-diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA) single-photon emission computer tomography (SPECT) is a specific and highly sensitive investigational method to evaluate the activity of the disease in GO. The radiopharmacon DTPA can detect the retrobulbar inflammation through the accumulation of the substance outside the vasculature of the inflammed tissue. The DTPA binds to the polypeptides that occur in the extracellular tissue. The DTPA method’s sensitivity and specificity is comparable to that of octreotide spectography and identifies tissue inflammation in GO. HmgCoa-reductase inhibitor agents, statins are useful treatment modalities for the prevention of cardiovascular diseases and are used extensively worldwide. The adverse reactions induced by statins present a serious problem in obtaining the best achievable risk reduction for cardiovascular diseases. The treatment of the most common form of impaired thyroid function, hypothyroidism and concomitant administration of other medicines metabolized on the same cytochrome P450 (CYPP450) subunits where statins also are metabolized, prezent a significant risk for statin induced adverse reactions, among which myopathy is one of the most important ones. Simvastatin, atorvastatin and lovastatin are metabolized on the CYP3A4 cytochrome subunit, while, fluvastatin by CYP2C9 and rosuvastatin on CYP2C9 and 2C19. Our group measured the free thyroid hormone (FT3, FT4, TSH) levels of 101 patients with hyperlipidemia and also investigated the CYP metabolism of concomitant medication. The mean age of patients was 61.3±9.9 ys. All included patients had statin induced adverse reactions including myopathy (56 cases; 55.4%), hepatopathy (39 cases; 38.6%) and also gastrointestinal adverse events (24 cases; 23.8%). Thyroid hormone levels outside normal range were found in five patients (4.95%); overt hypothyroidism in two and hyperthyroidism in three cases. Eleven patients had a positive history for hypothyroidism (10.9%). Muscle involvement occured in one patient who had hypothyroidism and two patients with hyperthyroidism. We found no significant differences in the functional thyroid hormone levels (TSH, fT4, fT3) when considering patients who had statin induced myopathies and those patients who presented other adverse reactions. Among the group, 78 patients (77.2%) took medications that are ongoing first-pass metabolism on CYP isoforms that also do the degradation of statins (3A4: 66 cases (65.3%); 2C9: 67 cases (66.3%); 2C19: 54 cases (53.5%)). Those patients who had myopathies were on higher doses of medications that are metabolized by CYP3A4 compared with individuals with other adverse reactions (p<0.05). We found more cases of myopathy in case of patients being on simvastatin (52% vs. 38%, ns.), however, significantly lower nomber of patients with myopathy took fluvastatin (13% vs. 33%, p<0.05, in comparison to those patients who presented other side effects caused by statins. We concluded that normalization of the thyroid hormone status of patients and optimizing of the other types of needed medication may reduce the risk of statin induced adverse reactions, the patient’s treatment should be individualized accordingly.65huGraves-orbitopathiaGraves-Basedow kórDTPA-SPECTimmunológiai aktivitáshypothyreosisszekunder dyslipidaemiaGraves' orbitopathyGraves' diseaseDTPA-SPECTimmune activityhypothyroidismsecunder dyslipidaemiaEgészségtudományokOrvostudományok