Benkő, IlonaGéresi, Krisztina2015-02-032015-02-032015http://hdl.handle.net/2437/204925Az elhízás megnöveli több malignus megbetegedés kockázatát, ugyanakkor a normál testsúlyú betegekhez viszonyítva, az elhízott betegek kemoterápiája során súlyosabb csontvelőtoxicitás is előfordulhat. Kísérleteinkben arra kerestünk választ, hogy csak az eltérő farmakokinetikai paraméterek állnak ennek hátterében vagy az inzulinrezisztencia eredményez-e különbségeket a vérképzésben, elhízás esetén. In vivo egyszeri, nagy dózisú carboplatinnal történt kezelést követően nagyobb volt a csontvelő károsodás mértéke az elhízott, inzulinrezisztens db/db egerekben. A vizsgált paraméterek- a csontvelői össz-sejtszám, a granulocita-makrofág progenitor sejtek (GM-CFU) kolóniaszáma, a teljes femorális GM-CFU tartalom- mind szignifikánsan alacsonyabbak voltak a db/db egerekben. In vitro tenyészetekben, különböző citosztatikumok hatásait vizsgáltuk funkcionális kolónia esszékkel. Eredményeink azt mutatják, hogy az elhízott, inzulinrezisztens egerek progenitor sejtjei érzékenyebbek a citosztatikumok toxikus hatására, in vivo és in vitro kísérletek eredményei alapján. Eredményeink megerősítésére további vizsgálatokat végeztünk elhízott, inzulinrezisztens Zucker, illetve nem-elhízott, inzulinrezisztens Goto-Kakizaki patkányok bevonásával. Normál tenyésztési körülmények között nem mutattunk ki különbséget, de citosztatikumokkal szemben, a GM-CFU sejtpopuláció érzékenyebb volt a toxikus hatásokra a Zucker patkányokban. Ennek hátterében metabolikus rendellenességek állhatnak, mivel hasonló mértékű toxicitást tapasztaltunk nem-obez, inzulinrezisztens Goto-Kakizaki patkányokban is. Roziglitazon in vivo adása után, az inzulin érzékenység fokozásával csökkent a csontvelőtoxicitás mértéke. Mivel az előző kísérletek azt bizonyítják, hogy a klasszikus citosztatikumok három jelentős képviselője fokozottan toxikus az obez állatok GM-CFU sejtjeire, célunk volt találni olyan daganatellenes szert, amely esetében kevésbé lenne toxicitás fokozódás kimutatható. A vizsgált UD29, kémiailag módosított mononukleotid (4-tio-uridin-monofoszfát) anti-HIV és anti-tumor aktivitása miatt szabadalmaztatott vegyület. Az UD29 a betegek életkilátásai szempontjából meghatározó leukémiás tumor stem sejtek kolóniaképző képességét dózisfüggően gátolta. Emellett a vegyület terápiás indexe megfelelő lehet. Továbbá elhízott, inzulinrezisztens db/db egerek tenyészeteiben összehasonlítva az UD29 toxicitását a korábban vizsgált carboplatinnal, doxorubicinnel és 5-fluorouracillal szemben, megállapítottuk, hogy a vizsgált vegyület kevésbé toxikus a GM-CFU progenitor sejtekre, mint a klasszikus citosztatikumok ezen három képviselője. Ennek jelentősége lehetne az inzulinrezisztens betegek terápiája szempontjából. Obesity leads to many health problems, such as metabolic, cardiovascular and pulmonary disorders. Moreover, evidence shows that obesity is related to increased risk of several types of tumors. It is not clear what influence obesity has on anticancer therapy. According to several studies, the correlation between obesity and myelotoxicity of cancer chemotherapy is controversial. Hemopoiesis – as measured by cellularity, frequency of granulocyte-macrophage progenitors (CFU-GM) and total CFU-GM content of the femoral bone marrow – was not different in obese, insulin resistant db/db mice compared to their non-obese counterparts. Nevertheless, after in vivo administration of a high dose of carboplatin, cellularity of bone marrow, frequency and total femoral content of CFU-GM progenitors were significantly decreased and the induced neutropenia was more serious in db/db mice than in the control animals. The increased myelotoxicity, at least in part, seemed to be a direct effect on myeloid progenitors since an increased in vitro sensitivity of CFU-GM progenitors of db/db mice was found by culturing them in the presence of three established cytotoxic drugs with different mechanism of actions (carboplatin, doxorubicin and 5-fluorouracil). In further investigations we studied the hemopoiesis in obese, insulin resistant Zucker and non-obese, but insulin resistant Goto-Kakizaki rats. At first sight hemopoiesis was intact in obese, insulin resistant animals. Nevertheless increased sensitivity of their CFU-GM progenitor cells to cytotoxic drugs was found by culturing them in vitro in the presence of carboplatin, doxorubicin and 5-fluorouracil. All drugs were more toxic on CFU-GM progenitor cells of Zucker rats. This might be based on metabolic disorders, at least in part, because we could demonstrate a similar increase in toxicity of the studied anticancer drugs to the CFU-GM progenitors originated from Goto-Kakizaki rats in the same dose ranges. After in vivo administration of rosiglitazone, an insulin sensitizer, the anticancer drug sensitivity of CFU-GM progenitors of Goto-Kakizaki rats was decreased concurrently with improvement of insulin resistance. Our aim was to find an anti-cancer therapeutic agent, which has less toxicity on CFU-GM progenitors. 4-thio-uridine-monophoshate showed selective effect on leukemic stem cells both in vitro and in vivo. However UD29 had no effect on normal CFU-GM progenitor cells. In addition the fifty percent inhibitory concentration of 4-thiouridylate on CFU-GM cells from db/db mice was 25 times higher than carboplatin and 6500 times higher than doxorubicin, while in the control mice the same differences were 15 and 4100 times, respectively. This may be an advantage in therapy of malignant diseases for diabetic and obese patients, if UD29 proved to be a proper drug for clinical use in the future.83huNevezd meg! - Ne add el! - Ne változtasd! 2.5 Magyarországelhízásinzulin rezisztenciacsontvelőtoxicitásneutropéniagranulocita-makrofág progenitor sejt (GM-CFU)carboplatindoxorubicin5-fluorouracildb/db egérZucker patkányGoto-Kakizaki patkányroziglitazonobesityinsulin resistancemyelotoxicityneutropeniagranulocyte-macrophage progenitor cells (CFU-GM)carboplatindoxorubicin5-fluorouracildb/db miceZucker ratsGoto-Kakizaki ratsrosiglitazoneGyógyszertudományokOrvostudományok