Fogorvostudományi Doktori Iskola
Állandó link (URI) ehhez a gyűjteményhez
Általános Orvostudományi Kar
Fogorvostudományi Doktori Iskola
(vezető: Dr. Nánási Péter)
tudományág:
- klinikai orvostudományok
Böngészés
Fogorvostudományi Doktori Iskola Szerző szerinti böngészés "DE--Általános Orvostudományi Kar -- Biokémiai és Molekuláris Biológiai Intézet"
Megjelenítve 1 - 3 (Összesen 3)
Találat egy oldalon
Rendezési lehetőségek
Tétel Szabadon hozzáférhető Investigation of potential mechanisms involved in the anti-inflammatory effects of apoptotic cellsPallai, Anna; Szondy, Zsuzsa; Pallai, Anna; Fogorvostudományi doktori iskola; DE--Általános Orvostudományi Kar -- Biokémiai és Molekuláris Biológiai IntézetIsmert, hogy az apoptótikus sejtfelvétel erős gyulladáscsökkentő választ vált ki makrofágokban. Korábban azt gondolták, hogy TGF-β az apoptótikus sejtfelvétel során a legfontosabb, sőt az egyetlen gyulladáscsökkentő citokin, mely közvetíti ezt a gátló hatást. Az elmúlt évek eredményei azonban cáfolják a TGF-β kizárólagos szerepét. Munkacsoportunk megállapította, hogy az apoptótikus sejteknek kitett makrofágok adenozint is termelnek, amely gátolja az apoptótikus sejt által indukált gyulladási választ citokin függő módon a makrofág adenozin A2A receptorok aktiválásán keresztül. Jelen vizsgálatunkban kimutattuk, hogy apoptótikus sejtfelvétel során az adenozin A3 receptorok expresssziója csökken a makrofágok sejtfelszínén. E receptor gyulladásos viselkedését megerősíti az a tény is, hogy hiánya neutrofil kemoattraktáns MIP-2 és KC csökkent termeléséhez vezet apoptótikus sejtek bekebelezése során. Az A3R hiányos makrofágok csökkent MIP-2 és KC termelése egy gyengített apoptótikus sejt által indukált NO termelés következménye, amely fordítottan szabályozódik adenozin A2/3 receptor/adenilát-cikláz/protein kináz A jelátviteli útvonal által. Ez nem egyszerűen azért történik, mert az apoptótikus sejtek nem nyújtanak gyulladási szignálokat, sokkal inkább aktívan beleszólnak a gyulladási programba. Erre jó példa, hogy a makrofágok apoptótikus sejtekkel történő előinkubálása képes lenyomni az LPS (lipopoliszacharid; a Gram-negatív baktériumok sejtfalának egy komponense) által Toll-like receptor 4-en keresztül indukált gyulladási választ. Az mTNF-α-ról korábban kimutatták, hogy ligandként kötődik a TNF-α receptorokhoz, valamint receptorként is működik, amely reverz jelátvitelre képes az mTNF-α-expresszáló sejtekben. Mivel a fordított mTNF-α jelátvitel, hasonlóan az apoptótikus sejtekhez, képes gátolni az LPS-indukált gyulladási citokin kifejeződést, ezért teszteltük a mTNF-α lehetséges szerepét az apoptótikus sejt-indukált immunszupresszióban. Azt találtuk, hogy a még nem aktivált makrofágok alapszintű mTNF-α-t termelnek. Az mTNF-α fokozása egy MKK4-függő jelátviteli útvonalat indukál, amely TGF-β termelődéshez vezet. A TGF-β1 termelése Jun kinázokon keresztül, míg más TGF-β-k termelése p38 MAP kinázokon keresztül szabályzott. LPS hatására tovább indukálódott az mTNF-α expressziója, valamint az mTNF-α fokozása erősen gátolta az LPS-indukált gyulladási választ TGF-β-függő módon. Az apoptótikus sejtek azonban az immunrendszer csendesítéséhez nem ezt a jelátviteli útvonalat használják, mert down-regulálják a TNF receptoraikat. A legfontosabb következtetéseink, hogy az apoptótikus sejtek fagocitózisa során a makrofágokban beinduló gyulladás gátló folyamatokban a TGF-β mellett az adenozinnak és receptorainak van szerepe, míg az mTNF-α-nak nincs. Ezzel szemben az LPS-sel indukált makrofág aktiváció lefékezésében az mTNF-α által indukált TGF-β részvétele figyelhető meg. Mindent összevetve eredményeink rámutatnak az adenozin A3 receptor és mTNF-α szerepére makrofágok által kiváltott gyulladási válaszok szabályozásában. Az ezeket a molekulákat megcélzó szerek - A3R antagonisták vagy mTNF-α induktorok - lehetséges terápiás eszközök lehetnek különböző gyulladásos betegségek kezelésében.Tétel Szabadon hozzáférhető Involvement of macrophage-derived retinoids in the regulation of transglutaminase 2 expression and the phagocytosis enhancing effect of dexamethasonePéntek-Garabuczi, Éva; Szondy, Zsuzsa; Garabuczi, Éva; Fogorvostudományi doktori iskola; DE--Általános Orvostudományi Kar -- Biokémiai és Molekuláris Biológiai IntézetRapid and effective clearance of apoptotic cells by phagocytes is essential for maintaining tissue homeostasis. Transglutaminase 2 (TG2) expressed both in apoptotic and engulfing cells ensures fast recognition and removal of apoptotic cells.T cells differentiate in the thymus, and during their selection processes 95% of the newly produced cells die and clear. For the in vivo induction of TG2 factors found in the thymic environment are required. We found that some of such factors are vitamin A derivatives, which are produced in macrophages engulfing apoptotic cells in a lipid sensing receptor-dependent manner. Retinoid produced by engulfing macrophages contribute to the TG2 expression in apoptotic thymocytes in vivo. We found that retinoids are also produced in macrophages exposed to a glucocorticoid hormone dexamethasone, which enhances the phagocytic capacity of macrophages. Retinoids were required for glucocorticoid-induced enhancement of long-term phagocytosis by promoting efficient upregulation of lipid sensing receptors, which can promote the rapid and early removal of dying cells.Tétel Szabadon hozzáférhető Transcriptional control of transglutaminase 2 expression in mouse apoptotic thymocytesDánielné Sándor, Katalin; Szondy, Zsuzsa; Sándor, Katalin; Fogorvostudományi doktori iskola; DE--Általános Orvostudományi Kar -- Biokémiai és Molekuláris Biológiai IntézetAz apoptózis egy fiziológiás folyamat, kritikus a feleslegessé vált, vagy veszélyt jelentő sejtek eliminálásában. Nap mint nap több milliárd sejt hal el apoptózissal és takarítódik el a professzionális fagociták által, anélkül, hogy gyulladás alakulna ki. A sejthalál program egyik fontos résztvevője a transzglutamináz 2 (TGM2), amely egy multifunkcionális enzim, kritikus szerepet játszik az apoptótikus sejtek megfelelő felismerésében, eltakarításában, továbbá megakadályozza a gyulladáskeltő sejttartalom kijutását. Az enzim kifejetődése erősen megnövekszik a T-sejtek apoptózisa során a tímuszban. Az egér tímusz apoptótikusan meglehetősen aktív, mivel a sejtek több mint 90%-a elhal érésük és differen-ciálódásuk során. Emiatt az egér tímusz eredetű apoptótikus timociták kiváló modellrend-szert nyújtanak a TGM2 enzim szabályozásának tanulmányozásához olyan molekulák részvételével, amelyek jelen vannak a timikus környezetben in vivo. A disszertáció első részében azt vizsgáltam, hogy a tímuszban jelen lévő, makrofágok által szekretált molekulák, mint például a TGFβ, adenozin és retinoidok hogyan járulnak hozzá a TGM2 kifejeződéséhez génexpressziós szinten. Azt találtuk, hogy az adenozin együttműkö-dik a TGFβ és a retinsav által aktivált jelátviteli utakkal, ezáltal szignifikánsan növeli a Tgm2 gén kifejeződését az elhaló timocitákban in vitro. Továbbá, az adenozin az adenozin A2A recetor – adenilát cikláz útvonalon keresztül fejti ki hatását, hozzájárul a TGM2 gén és fehérje szintű kifejeződéséhez in vivo. Azt is megmutattuk, hogy az adenozin exrtacellulárisan keletkezik az apoptótikus timociták eltakarítása során, részben adenin nukleotidokból, amelyek a pannexin-1 csatornákon keresztül jutnak ki, mely egy újfajta együttműködésre világít rá a makrofágok és az apoptótikus sejtek között. A munkám második részében bemutattam, hogy a tímuszban jelenlévő mediátorok hogyan regulálják a Tgm2 gén kifejeződését különböző intergenikus regulátor elemeken. Az intergenikus szabályozó elemek szerepe eddig tisztzatlan volt a Tgm2 esetében a timocitákban. Hogy túllépjünk a technikai korlátokon, az ENCODE konzorcium által gene-rált teljes genom szintű ChIP-seq és DNase-seq adatokat használtunk, melyek kombinálásá-val feltártuk a gén lehetséges regulátor elemeit illetve enhanszer-specifikus RNS transzkriptek (eRNS) mérésével azonosítottuk azokat, amelyek funkcionálisan fontosak lehetnek a gén regulációja szempontjából. Munkánk egy újfajta stratégiát nyújt arra, hogyan azonosítsuk és karakterizáljuk egy gén szignál specifikus, funkcionális enhanszer készletét, teljes genom szintű adatokat használva és eRNS moleulák produkcióját mérve.