Fogorvostudományi Doktori Iskola
Állandó link (URI) ehhez a gyűjteményhez
Általános Orvostudományi Kar
Fogorvostudományi Doktori Iskola
(vezető: Dr. Nánási Péter)
tudományág:
- klinikai orvostudományok
Böngészés
Fogorvostudományi Doktori Iskola Szerző szerinti böngészés "DE--Fogorvostudományi Kar -- Fogorvosi Biokémiai Tanszék"
Megjelenítve 1 - 1 (Összesen 1)
Találat egy oldalon
Rendezési lehetőségek
Tétel Szabadon hozzáférhető The role of adenosine A3 receptors and retinoids in the regulation of efferocytosisJoós, Gergely; Szondy, Zsuzsa; Fogorvostudományi doktori iskola; DE--Fogorvostudományi Kar -- Fogorvosi Biokémiai TanszékEgészséges egyénekben nap, mint nap sejtek milliárdjai halnak el apoptózis révén. Ha az elhalt sejtek fagocitózis útján történő eltakarítása (amit egyre szélesebb körben efferocitózisnak neveznek) nem kellően hatékony, az apoptótikus sejtek szekunder nekrózisa következik be, ami következményesen a pro-inflammatórikus sejttartalom extracelluláris térbe áramlásához, a környező szövetek károsodásához és krónikus gyulladáshoz vagy akár autoimmunitással járó betegségek kialakulásához is vezethet. Az efferocitózis tanulmányozása olyan gyógyszertámadáspontok azonosításához vezethet, melyek új kezelési stratégiák részévé válhatnak olyan betegségek kapcsán, ahol az elhalt sejtek eltakarításának zavara fontos pathogenetikai tényező. Az apoptótikus sejtek eltakarításának első lépése során az elhalt sejtekből kiáramló ún. „find-me” szignálokat érzékelő makrofágok kemotaktikus migráció révén az apoptótikus sejtek közelébe vándorolnak. A vándorlás során polarizálódó makrofágok vezető oldalukon ATP-t bocsátanak ki, ami extracellulárisan ADP-re, AMP-re, majd adenozinra bomlik, majd a sejtfelszíni purinerg receptorokhoz kötődnek. Korábbi tanulmányok igazolták, hogy a kemotaktikus szignálokon kívül ezen autokrin purinerg jelátvitelre is szükség van a kemotaktikus jelek felerősítéséhez ill. irányított mozgássá alakításához (Kronlage et al., 2010). Kísérleteink első részében az adenozin A3 receptorok (A3R) szerepét vizsgáltuk a makrofágok apoptótikus timociták irányába történő kemotaktikus vándorlásának szabályozásában. In vitro és in vivo kísérleti módszerek eredményeivel támasztottuk alá, hogy az autokrin purinerg jelátvitel szükséges a makrofágok apoptótikus timociták irányába történő vándorlása során a mozgás sebességének és direkcionalításának fenntartásához. Az adenozin receptorokhoz kötődő jelátvitel eredményeink alapján önmagában képes hatékony sejtmigrációt biztosítani, de csak abban az esetben, ha szimultán A3R és A2R aktiváció is bekövetkezik. Bár az A3R elvesztése önmagában nem befolyásolja a makrofágok fagocitózis kapacitását, az intraperitoneálisan befecskendezett apoptótikus timociták az A3R hiányos makrofágok zavart kemotaktikus navigációs képessége miatt lassabban kerültek felvételre. Eredményeink igazolják a makrofág A3R jelentőségét a kemotaktikus mozgás direkcionalitásának szabályozásában és ezzel összefüggésben az apoptótikus timociták in vivo intraperitoneális eltakarításának zavartalanságában. Érdekes módon az A3R elvesztése nem befolyásolta a dexamethasone kezelést követően timuszban zajló efferocitózist. A dolgozat második felében az elhalt sejtek bekebelezésének hátterében zajló jelátviteli folyamatok vizsgáltát célzó kísérleteink mutatom be. Megerősítettük, hogy az elhalt sejtek lipidjei által aktivált lipid érzékelő liver X receptor (LXR) stimulációja számos efferocitózis kapcsolt molekula génje mellett az endogén retinoid produkcióért felelős enzimek génjeit is indukálja. Az endogén retinoid szintézis egy nem-klasszikus, ismeretlen retinoid termeléséhez vezet a makrofágokban. Az ismeretlen retinoid a tömegspektrometriás analízis alapján egy dihidro-retinsav származék lehet, melynek megjelenése további fagocitózis kapcsolt receptorok indukciójához, pl.: TG2, vezet a retinsav receptorok aktivációján keresztül. A retinoid szintézis gátlása az LXR stimuláció hatására bekövetkező fagocitózis fokozódás elmaradását eredményezi. Eredményeink arra utalnak, hogy az LXR aktivációt követően megfigyelhető fagocitózis fokozódás több direkt LXR és indirekt módon endogén retinoid produkcióhoz köthetően szabályozott gén megváltozott kifejeződésével áll kapcsolatban. Mindezek alapján azon kórfolyamatokban, melyekben az apoptótikus sejtek eltakarításának zavara megfigyelhető felmerül a retinoidok potenciális terápiás alkalmazása az elhalt sejtek fagocitózisának fokozása céljából.