Gyógyszerészeti Tudományok Doktori Iskola
Állandó link (URI) ehhez a gyűjteményhez
Általános Orvostudományi Kar
Gyógyszerészeti Tudományok Doktori Iskola
(vezető: Dr. Tósaki Árpád)
Orvostudományi doktori tanács
D45
Doktori program:
- Mikrobiológia
(programvezető: Dr. Gergely Lajos) - Farmakológia
(programvezető: Dr. Tósaki Árpád)
Böngészés
Gyógyszerészeti Tudományok Doktori Iskola Szerző szerinti böngészés "Borbás, Anikó"
Megjelenítve 1 - 3 (Összesen 3)
Találat egy oldalon
Rendezési lehetőségek
Tétel Szabadon hozzáférhető Glikopeptid antibiotikumok szintetikus módosításaiSzűcs, Zsolt; Borbás, Anikó; Gyógyszertudományok doktori iskola; DE--Gyógyszerésztudományi Kar -- Gyógyszerészi Kémia TanszékDoktori kutatómunkám során két glikopeptid antibiotikum, a teikoplanin és a vankomicin félszintetikus módosításait végeztem el abból a célból, hogy az anyavegyületekre rezisztens, főleg Gram-pozitív kórokozók ellen hatásos származékokat, illetve antivirális hatású vegyületeket nyerjek. A teikoplanin A3-2 pszeudoaglikon (TC) előállítására egyszerű, költséghatékony eljárást dolgoztam ki, majd e vegyület N-terminálisához pl. réz(I)-katalizált azid-alkin click reakció (CuAAC), N-szulfonilezés vagy guanidincsoport kialakításának segítségével elsősorban lipofil karakterű oldalláncok hozzákapcsolását végeztem el. A kapott származékok jelentős része az anyavegyületeknél jóval magasabb aktivitást mutatott a glikopeptid rezisztens baktériumtörzsek ellen. Néhány vegyület antivirális hatással is rendelkezett, pl. influenzavírusok, ill. koronavírusok ellen. Az egyes oldalláncok szerkezetének szisztematikus módosításával az antibakteriális és az antivirális hatás is hangolhatónak bizonyult, valamint a citotoxicitás csökkentése is sikeres volt néhány esetben. Az N-terminális módosítása mellett peptidkapcsolással a C-terminálison bázikus aminocsoporttal szubsztituált amidcsoportot kialakítva az antibakteriális hatást esetenként sikerült tovább növelnem. Szelektív (antibakteriális hatással nem rendelkező) antivirális vegyületeket sikerült előállítanom az influenzavírusok ellen legaktívabb és legkevésbé toxikus teikoplanin származékok oldalláncainak a vankomicin aglikon hexapeptid (VAHP) N-, illetve C-terminálisához kapcsolásával. Gram-negatív baktériumok elleni hatás elérése céljából a VAHP újraacilezésével, majd aminoetilezésével egy bázikus, amfifil vegyületet nyertem, azonban az Gram-negatív baktériumok ellen inaktívnak mutatkozott. A teikoplaninból és a teikoplanin A3-1 (TB) pszeudoaglikonból kovalens dimereket állítottam elő kétféle bisz-izotiocianát linker segítségével, kétféle orientációban. A dimerek antibakteriális hatása nem múlta felül az anyavegyületekét.Tétel Szabadon hozzáférhető Tiol-én addíciós reakciók telítetlen szénhidrátokonKelemen, Viktor; Borbás, Anikó; Kelemen, Viktor; Gyógyszertudományok doktori iskola; DE--Gyógyszerésztudományi Kar -- Gyógyszerészi Kémia TanszékMunkám során 2-szubsztituált hexoglikálok, valamint 2,3-telítetlen glikozidok fotoiniciált, gyökös tiol-én addíciós reakcióival foglalkoztam elsősorban. Vizsgáltuk az alkalmazott hőmérséklet, illetve a tiolok és telítetlen származékok szerkezetének, konfigurációjának hatását a reakció konverziójára és sztereokémiai kimenetelére. A 2-szubsztituált glikálok reakciói esetében, ahogy a Tanszék munkatársai már megfigyelték, a reakciók teljes 1,2-cisz-α-sztereoszelektivitással mentek végbe, viszont a konverzió jelentős mértékben függött az alkalmazott hőmérséklettől és a reaktánsok szerkezetétől, reaktivitásától. A hűtés minden esetben kedvező volt, leginkább a -40 és -80 °C közötti tartomány kedvezett a szénhidráttiolok addícióinak, és a 0 °C-os hőmérséklet az alkiltiolok addícióinak. A reakció kiterjeszthető mind diszacharid glikálra, mind diszacharid tiolra. Különleges eset volt a vizsgálatok között a tioecetsav addíciója, mert a korábbi, egyéb tiolokra optimalizált körülmények egyike sem eredményezett olyan reakciót, ami során a tioecetsav jó hozammal addicionált volna a vizsgált glikálokra. Ezek a reakciók nem tioglikozidokat, hanem α-S-acetil származékokat eredményeznek, melyeket szelektív S-dezacetilezést követően később kiindulási anyagként használtuk 1-tiotrehalóz-analógok szintéziséhez. A vizsgált glikálokhoz sikerült újonnan kidolgoznunk olyan reakciókörülményeket, melyek alkalmazásával jó hozammal előállíthatóak ezek a kívánt 1,2-cisz-α-S-acetilszármazékok. Megfigyeltük, hogy az összes addíció esetében hasznos volt az egyik 15 perces besugárzási ciklust 60 percesre nyújtani, illetve ko-iniciátorként 4-metoxi-acetofenont adva a reakciók jelentős részénél sikerült magasabb konverziót elérni. A 2-acetamido-D-glükál esetének kivételével optimális reakció-hőmérsékletnek a -80 °C bizonyult. Szelektív S-dezacetilezést követően az újonnan nyert α-1-tiocukrokat homo- és heterodimer szerkezetű α,α-tiodiszacharidok előállításához használtuk fel. Ezek a reakciók, a β-szénhidráttiolokhoz hasonlóan, magas konverzióval és jó hozammal mentek végbe, és teljes regio- és sztereoszelektivitást tapasztaltunk. Vizsgáltunk változatos aglikonú O-glikozidokat, valamint C- és N-glikozidokat, tanulmányoztuk az anomer heteroatom hatását a reakcióra. Kimutattuk, hogy a 2,3-telítetlen D-eritro konfigurációjú O-etil, allil-, fenil- és 2-brómetil-glikozidok fotoiniciált tioladdíciói teljes regio-, és teljes axiális sztereoszelektivitással alakították ki a C-2 kapcsolt termékeket. A hőmérséklet csökkentése a reakciók jelentős részénél előnyös hatású volt. A D-treo konfigurációjú 2,3-telítetlen glikozid esetében szintén teljes axiális szelektivitást figyeltünk meg, viszont C-2 és C-3 helyzetbe addicionált termékek is létrejöttek. Mind a hozamot, mind a szelektivitást lehetett hűtéssel javítani. A C-2 helyzetben szubsztituált származékok esetében az addíció kisebb reaktivitással és ellentétes regioszelektivitással ment végbe, feltehetőleg a sztérikus zsúfoltság miatt. A sztereoszelektivitást a tiolok szerkezete határozta itt meg, a két elvégzett addícióban teljes, de ellentétes sztereoszelektivitást figyeltünk meg. A vizsgált N-glikozid reaktivitása jóval alacsonyabb volt az O-glikozidokénál, itt 20% alatti termékképződést figyeltünk meg. A C-allil glikozid esetében pedig az anomer oxigénatom hiánya szignifikánsan csökkentette a terminális kettős kötés reaktivitását, és teljes mértékben meggátolta a gyűrűn belüli kettős kötésre történő addíciót.Tétel Szabadon hozzáférhető Új típusú peptid nukleinsavak és furanózgyűrűn módosított nukleozidok szintéziseBege, Miklós; Borbás, Anikó; Bege, Miklós; Gyógyszertudományok doktori iskola; DE--Gyógyszerésztudományi Kar -- Gyógyszerészi Kémia TanszékPhD munkám során tiol-én kapcsolás segítségével új nukleozidanalógokat állítottunk elő, melyekből létrehoztunk egy vegyületkönyvtárat, amelynek tagjai különböző biológiai vizsgálatokba lettek bevonva. Vizsgáltuk a reakciókörülmények hatását a hozamra és a szelektivitásra. A munka úttörőnek számít abból a szempontból, hogy a világon elsőként hajtottunk végre tio-klikk reakciót telítetlen nukleozidszármazékokon. A monomerek előállításán túl, cisztein nukleozidokhoz kötésével olyan származékokat állítottunk elő, melyeket oligomerizálva új típusú peptid nukleinsavakat szintetizáltunk. Ezen vegyületek szintézisére szintén különböző reakciókörülményeket és útvonalakat próbáltunk ki.