Összefoglalás

A jelen értekezés vizsgálatai során a következő kérdésekre válaszoltunk:

1. vizsgálat: Hogyan befolyásolja az ADA gátlása egy ADA rezisztens A1 receptor agonista hatását eu- és hyperthyreoid tengerimalac bal pitvaron? Az ADA gátlás fokozza az ADA rezisztens A1 receptor agonista CPA kiváltotta negatív inotróp hatást hyperthyreoid tengerimalac bal pitvaron, míg ez a jelenség csak jelzésszerűen figyelhető meg euthyreoid pitvaron. A jelenség oka feltehetően a hyperthyreoid A1 receptor jelátviteli hatékonyságának növekedése, melynek létrehozásában felvethető az intracelluláris adenozin-többlet szerepe.
2. vizsgálat - 1. szakasz: Hogyan befolyásolja a meghatározandó cbias nagysága és a rendszert jellemző nop az RRM pontosságát? A cbias becslése nop = 1 mellett a legpontosabb, de a torzító agonista EC25 és EC75 értéke között minden vizsgált nop esetén elfogadható. Ha azonban a cbias nagy és az nop < 1, a becslések elfogadhatatlanul pontatlanná válnak.
3. szakasz: Hogy befolyásolja a torzító és a teszt agonista egymástól eltérő affinitása és kötődés utáni hatáskiváltó képessége (efficacy) az RRM pontosságát? Míg a torzító és a teszt agonista eltérő affinitása nem befolyásolja az RRM pontosságát, az eltérő hatáskiváltó képesség igen. Az RRM illesztett egyenletének lefutásából azonban következtetni lehet a becslések megbízhatóságára, továbbá arra, hogyan lehet megbízhatóbb eredményhez jutni. Ha az RRM egyenlete látványosan „alatta majd fölötte” illetve „fölötte majd alatta” lefutású a E/c görbe adatpontjaihoz képest, a becsléseket óvatosan kell kezelni és a koncentráció-meghatározást érdemes megismételni egy nagyobb illetve kisebb hatáskiváltó képességű teszt agonistával.
4. szakasz: Hogyan befolyásolja a E/c görbék aszimmetriájának figyelembe vétele az RRM pontosságát? A E/c görbe aszimmetria figyelembevétele az RRM kivitelezése során a legtöbb esetben nem javítja számottevően a becslések pontosságát és nem befolyásolja lényegesen a módszer hibáit. Ez alapján nincs okunk lecserélni az RRM eddig használt egyenletét egy bonyolultabbra azért, hogy alkalmazkodjunk a E/c görbék aszimmetriájához. Feltártuk az RRM egy eddig nem tapasztalt korlátját is: ha a torzító agonista hatékonysága (efficacy) nagyobb, mint a teszt agonistáé, a koncentráció-becslés meghiúsulhat nagy cbias és egyidejűleg kis nop értékeknél.
   Summary

During the investigations of the present PhD thesis, the following questions were addressed: Study1: How does the inhibition of ADA influence the effect of an ADA-resistant A1 receptor agonist in eu- and hyperthyroid guinea pig left atria? The ADA inhibition enhances the negative inotropic effect evoked by CPA, an ADA-resistant A1 receptor agonist, on the hyperthyroid but not euthyroid guinea pig left atrium. This is probably due to an increase in the signal amplification of the hyperthyroid A1 receptor, and this might be mediated by the surplus intracellular adenosine content. Study 2 - part 1: How does the magnitude of cbias (to be estimated) and nop (characterizing the system) influence the accuracy of RRM? The estimation of cbias is the most accurate in the case of nop = 1, but for biasing agonist doses between EC25 and EC75, the estimation is acceptable using every investigated nop. If cbias is high and nop < 1, estimates become wrong. part 2: How does affinity and efficacy of the agonists influence the accuracy of RRM if the biasing and test agonist are different? While difference in affinity for the biasing and test agonist does not affect the estimation accuracy of RRM, the different efficacy does. However, the running of the fitted equation of RRM provides useful information about the reliability of estimates, and about how to obtain more reliable estimates. If the fitted equation of RRM has a considerable “below then above” or “above then below” character in relation to data points of an E/c curve, the estimates should be treated with caution, furthermore it is worthwhile repeating the measurement with a test agonist having a greater or smaller efficacy, respectively. part 3: How does allowance of asymmetry of E/c curves influence the accuracy of RRM? In most cases, allowing for E/c curve asymmetry does not ameliorate substantially the accuracy of RRM, and it has no significant influence on the limitations of the method. Thus, there is no reason to exchange the simpler Hill model in RRM for a more complicated one to comply with a possible asymmetry of E/c curves. In addition, another limitation of RRM was revealed: if efficacy of the biasing agonist is greater than that of the test agonist, the estimation can fail at simultaneously high cbias and small nop values.