A primer immundeficiencák tünetei már korai életkorban jelentkeznek. Sok esetben nehéz a pontos diagnózis megállapítása, amit segíthet a molekuláris genetikai vizsgálat. Az elsőként felismert immundeficiencia, az XLA hátterében a bruton tirozin kináz (BTK) defektusa áll. A HIES és APS1 kialakulásáért szintén gén (STAT3, AIRE) defektusok tehetők felelőssé. Kutatómunkám során az XLA, a HIES és az APS1 molekuláris genetikai hátterét és a betegségek patomechanizmusát vizsgáltam. Bidirekcionális DNS szekvenálással határoztuk meg a betegségért felelős gének (BTK, STAT3, AIRE) nukleotid sorrendjét, a családtagok szűrésével vizsgáltuk az adott betegség öröklődésmenetét, restrikciós fragment analízissel és funkcionális tesztekkel igazoltuk az irodalomban nem ismert, új mutációk patogenitását. 10 Közép-Kelet-Európa (KKE) országaiból 5 év adatait gyüjtöttük össze a XLA-s betegekről és BTK mutációkról. Mutáció analízis során 98 különböző BTK mutációt azonosítottunk, melyből 46 mutáció korábban nem ismert, új mutáció. A kapott adatok bemutatják a BTK mutációk spektrumát a KKE országaiban, ami hasonlóságot mutat más országok és kontinensek adataival. Magyar és közép-kelet európai HIES betegekben azonosítottunk 3 ismert és 1 új mutációt a STAT3 génen. Az új STAT3 mutáció (H332Y) patogenitását igazolta genetikai eltérés hiánya a kontroll csoportban, és a mutációt hordozó betegek csökkent IL-6 válaszkészsége és megemelkedett TNF-α termelése TLR stimulus hatására.
Kilenc magyarországi APS1 betegnél sikerült azonosítani a betegségért felelős mutációkat az (3 ismert, 1 új) AIRE génben. A legkorábban detektálható és a betegségre specifikus anti-IFN-ω titer minden beteg esetében emelkedett értéket mutatott. A genetikai vizsgálat és a családi anamnézis ismeretében sikerült még a klinikai tünetek megjelenése előtt diagnosztizálni a betegséget, ami lehetőséget teremt a korai terápiára és a beteg megfelelő életminőségének a megörzésére. A STAT3 és az AIRE mutáció következtében alacsony az IL-17A és IL-22 mennyisége, ami hajlamosító tényező a mucocutan candidiasis kialakulásában. Clinical manifestations of primer immunodeficiencies usually occur in infancy and early childhood. In many cases confirmation of the diagnosis is now possible by molecular genetic testing. The first clinically identified immunodeficiency is XLA, which is caused by mutation of the Bruton tyrosine kinase (BTK). For the development of HIES and APS1 the STAT3 and AIRE gene defects, respectively, are responsible. In my research the molecular genetic background of XLA, HIES and APS1 were studied. The nucleotide sequence of BTK, STAT3, and AIRE responsible for the diseases were identified by bidirectional DNA sequencing. The inheritance of the disease was examined by screening of family members; the pathogenic role of the new, previously unknown mutations was proved by restriction fragment analysis and functional tests. Samples were collected from XLA patients from 10 countries of Eastern and Central Europe. 98 different BTK mutations including 46 earlier unknown, novel sequence variant were identified by genomic sequencing. The results showed that BTK mutations in Eastern and Central Europe were similar to those found in other countries and continents. Three known and 1 new mutations were identified on the STAT3 gene in patients from Hungary and Eastern and Central Europe. The pathogenic role of the new STAT3 mutation (H332Y) was confirmed by the lack of this genetic variation in the control population; cells from patients with this mutation showed decreased IL-6 responsiveness and increased TNF-α production to TLR7/8 stimulation. In 9 Hungarian patients with APS1, AIRE mutations (3 known and 1 new) were responsible for the disease. The titer of anti-IFNω, the earliest detectable and specific finding in this disease, was increased patients. Genetic examination of family members and occurrence of APS1 in the family, the disease was diagnosed well before the appearance of clinical symptoms. Finally, we found that STAT3 and AIRE mutations resulted in decreased IL-17A and IL-22 production by peripheral blood mononuclear cells which could predispose patients for the development of mucocutaneous candidiasis.