A purineg receptorok szerepe az NLRP3 inflammoszóma működésben

Dátum
2013-05-08T12:54:54Z
Folyóirat címe
Folyóirat ISSN
Kötet címe (évfolyam száma)
Kiadó
Absztrakt

A fertőzések leküzdésére két fő védekezési forma a veleszületett (natív) és a szerzett (adaptív) immunrendszer alakult ki. A kétféle immunrendszer szorosan összekapcsolódik. A humorális és sejtes elemek különbséget tudnak tenni saját és nem saját (káros) struktúrák között, úgy, hogy felismerik az idegen testek cukor, lipid illetve sziálsav tartalmát. A természetes immunrendszer Pathogen Associated Molecular Pattern (PAMP) mintázatokat ismer fel. Az adaptív immunrendszer biztosítja az immunológiai memória kialakulását. A mintázatfelismerő receptorok antimikrobiális peptidek, melyek lényegi funkciója a fertőzés tényére való figyelem felhívás és az adaptív immunrendszer aktiválása. A mintázat felismerő receptoroknak három fő típusa van szecernált, membránhoz kötött, intracelluláris. A receptorok mikrobák felszínén jelenlévő poliszacharidokat, cukor és lipid mintázatokat ismernek fel. A természetes immunitás a Toll-like receptorokon kívül az extracelluláris patogéneket a közelmúltban felfedezett Nod-like receptorokkal is érzékelni képes. A Nod-like receptorok négy nagy alcsaládba osztható: NLRA, NLRB, NLRC és NLRP, ezen kívül létezik még egy NLRX alcsalád, amely nem mutat jelentős homológiát az előzőekben felsoroltakkal. Nagyon érdekes, hogy a Nod-like és Toll-like receptorok között is van kapcsolat erre példa a NOD2 molekula, mely negatív szabályozó hatást indukál a TLR-2 által közvetített Th1 válaszra. Az NLR-ekre jellemző, hogy fehérje komplexet alkotnak például a NOD1, Rip kinázzal, ami foszforilál bizonyos komponenseket. Egyik ilyen fehérje komplexum például az inflammaszóma. Többféle inflammaszóma létezik, mint például az NLRP1, IPAF, AIM2, NLRP3. Az NLRP-k közé tartozik az általunk tanulmányozott NLRP3 (NACHT, LRR and Pyrin-domain containing protein 3) fehérje. Az NLRP3 inflammaszóma egy fehérje komplex, ami szoros kapcsolatban van az IL-1β és IL-18 citokinek termelésével. Normál körülmények között a kaszpáz-1 inaktív állapotban van jelen, aktivációjához szükséges a Toll-like receptorokon keresztül menő endotoxinszignál és még egy másodlagos aktivációs jel is, mely lehet az extracelluláris ATP és K+- csatorna közreműködése és nem utolsó sorban az NLRP3 aktivációra is szükség van. Az NRLP3 inflammaszóma aktiválását számos inger válthatja ki, amelyek kémiailag és szerkezetileg rendkívül különbözhetnek egymástól. Jelenleg három fő NLRP3 inflammaszóma aktiválódási modell létezik. A harmadik modell szerint, melyet munakcsoportunk is tanulmányoz, az extracelluláris ATP stimulálja a purogenikus P2X7 ATP-vezérelt ion csatornát, ami a K+ ion kiáramlásához és pannexin-1 membrán pórusok kialakulásához vezet. A citokinek elsősorban intercelluláris kapcsolatokat közvetítő, az információ továbbításában és az immunválasz szabályozásában fontos szerepet játszó alacsony molekulatömegű glikoproteinek. Egy citokin több jelátviteli folyamatban is részt vehet. Megkülönböztetünk gyulladást fokozó pro-inflammatórikus és gyulladást gátló, anti-inflammatórikus citokineket. Az általam feldolgozott témakörhöz szorosan kapcsolódó citokin az IL-1β gyulladásos citokin, melyet főként mieloid sejtek termelnek. Fontos szerepet játszik a szervezetet ért fertőzésekkel szembeni védelemben és a fertőzést követő gyulladás létrehozásában. Az NLRP3 inflammaszóma génjének mutációja összefüggésbe hozható számos dominánsan öröklődő autoinflammatorikus betegséggel, például cryopyrin-asszociált periodikus szindrómával (CAPS), familiáris hideg autoinflammatorikus szindróma (FCAS), Muckle-Wells szindróma (MWS), krónikus infantilis neurológiai bőr-és ízületi (CINCA) szindróma, és újszülött korban kezdődő multi szisztémás gyulladásos betegség (NOMID) stb.. A PAMP-ok mellett, az NLRP3 inflammaszómát aktiválhatják stressz-vagy veszély jellel kapcsolatban álló molekulák, beleértve a kristályos és szemcsés anyagokat is. A közeljövőben az NLRP3 részleteiben való felderítése és megismerése egy hatékony terápia és egy megelőző kezelés kialakításához vezethet.

Leírás
Kulcsszavak
NLRP3, inflammoszóma, receptorok
Forrás