Assessment of cardiovascular abnormalities and the effect of rosuvastatin treatment in patients with systemic sclerosis

Absztrakt

SUMMARY Assessment of cardiovascular abnormalities and the effect of rosuvastatin treatment in patients with systemic sclerosis by Orsolya Timar, MD Department of Internal Medicine, University of Debrecen Supervisor: Szűcs Gabriella, MD, DSc Doctoral School of Clinical Medicine, Rheumatic Diseases Program

Systemic sclerosis has one of the worst prognosis among connective tissue diseases. Disease course is determined by internal organ manifestations, disease subtype, as well as concomittant non-SSc related disorders. Cardio-vascular causes account for at least 26% of mortality in SSc nowadays, increasing parallel to improved organ involvement treatment options. Thus, revealing cardiovascular abnormalities is of increasing significance during SSc patient care. During our studies, we initially assessed endothelial function (flow-mediated dilation, FMD), carotid intima-media thickness (ccIMT, indicator of early atherosclerosis) and parameters of arterial stiffness (pulse wave velocity, PWV, and augmentation index, AIx) in two cross-sectional, controlled studies in two different SSc patient groups. We detected that FMD is significantly decreased indicating an early functional abnormality of the endothelium, while nitrate mediated dilation (NMD) is preserved compared to the control group, supporting therapeutic usefulness of nitric oxide donors in SSc. In both groups, ccIMT correlated with age, in addition, in SSc we demonstrated a correlation between ccIMT and disease duration, although ccIMT of SSc patients was not different from IMT of controls. These findings indicate that accelerated atherosclerosis is not a hallmark of systemic sclerosis. Screening AIx and PWV over the brachial artery by an automated oscillometric method, we found both parameters elevated in SSc compared to controls. Increased PWV also correlates with age, disease duration, and AIx in patients with SSc. We found PWV of the limited SSc group to be greater than PWV of patients with diffuse SSc. Age-dependency of PWV has previously been reported by numerous studies in the general population, and elevated PWV has also been linked to increased cardiovascular risk. Thus, patients with increased PWV might be candidates for closer cardiovascular follow-up in the clinical setting. In our third, longitudinal case-series study we assessed the effects of rosuvastatin (20mg/die, for 6 months) on endothelial dysfunction, arterial stiffness, immuno-inflammatory laboratory markers and cardiac abnormalities in SSc. Rosuvastatin improved FMD, decreased hs-CRP, complement levels and immune complex production in SSc, indicating lower disease activity and perhaps reduced cardiovascular risk. We demonstrated that the improvement in endothelial dysfunction is unrelated to the reduction in atherogenic index, which implies a mechanism of action other than the lipid-lowering effect of rosuvastatin. 6-month rosuvastatin treatment had no effect on the ankle-brachial index, on carotid plaques or ccIMT, on arterial stiffness or on forearm cutaneous microcirculation assessed by laser Doppler in SSc. By resting ECG and 24-hour ECG monitoring we evaluated functional cardiac involvement of patients and found a 23% frequency of conduction disturbances, 42% frequency of clinically significant arrhythmias, and a 23% frequency of abnormal heart rate variability in Hungarian SSc patients. Resting conventional and tissue Doppler echocardiography revealed that left ventricular dysfunction is very common in SSc (79.5%), and, similarly to ECG abnormalities or markers of right ventricular function, is not influenced by 6-month rosuvastatin therapy. In summary, rosuvastatin had a favourable effect on endothelial function and immuno-inflammatory markers CRP, complement and immune complex levels, yet conveyed no change in cardiac and arterial stiffness parameters or physical fittness in SSc, perhaps due to treatment duration, chemical structural causes (such as low lipophylicity), or statin doses. In order to define the place of rosuvastatin in the therapeutic regimen in SSc, however, additional studies are needed in the near future.

Keywords: systemic sclerosis, cardiovascular, arterial stiffness, rosuvastatin Tárgyszavak: szisztémás sclerosis, kardiovaszkuláris, artériás stiffness, rosuvastatin ÖSSZEFOGLALÁS A szisztémás sclerosis (SSc) az egyik legrosszabb prognózisú a szisztémás autoimmun kórképek közül, melynek lefolyását egyrészt a belső szervi manifesztációk, másrészt SSc-től független kórképek határozzák meg. Napjainkban a halálozás mintegy harmadáért kardiovaszkuláris okok felelősek sclerodermában. Ezen eltérések megismerése kiemelkedő jelentőségű az SSc-s betegek gondozása szempontjából. Munkánk során elsőként két keresztmetszeti, kontrollált vizsgálatban tanulmányoztuk az endotélfunkciót (flow-mediált vazodilatáció, FMD), a korai atherosclerosist jelző carotis intimavastagodás jelenlétét (a. carotis communis intima-media vastagság, ccIMT) illetve az érfali merevség paramétereit (pulzushullám-terjedési sebesség, PWV, augmentációs index, AIx mérés) egy-egy SSc-s betegcsoportban. Az FMD-t szignifikánsan alacsonyabbnak találtuk SSc-ben, míg az NMD nem mutatott eltérést a kontrollcsoporthoz képest. A carotis communis IMT-t vizsgálva nem találtunk szignifikáns különbséget a két csoport között, ez a paraméter mindkét csoportban a korral, ezen kívül SSc-ben a betegségtartammal mutatott lineáris összefüggést. Az életkornak megfelelő ccIMT SSc-ben arra utal, hogy szemben más szisztémás autoimmun betegségekkel, ennek a kórképnek nem meghatározó vonása az akcelerált atheroscerosis. A betegségtartammal való összefüggés alapján az SSc-nek is lehetnek azonban olyan aspektusai, melyek, legalábbis a betegek egy részében az atherosclerosis progressziója irányában hatnak. Eredményeink alapján az endotélfunkció romlása korai, funkcionális eltérésként jelentkezik SSc-ben, míg a nitrát-mediált vazodilatáció megtartott, aminek, különösen fiatalabb életkorban, terápiás jelentősége lehet. Az artériás stiffness indikátorai közül mindkét paramétert kórosan emelkedettnek találtuk SSc-ben. Az életkor és PWV közt fennálló korreláció az átlagpopulációban már ismert volt, azonban vizsgálatunkkal SSc-s betegcsoportban is kimutattuk ezt az összefüggést, valamint a PWV a betegségtartammal is korrelált SSc-ben. Ez alapján célszerűnek tűnik az emelkedett PWV-jű betegek szorosabb követése a sclerodermás betegek vaszkuláris gondozási tervének felállítása során. Harmadik, longitudinális vizsgálatunkban rosuvastatin hatását vizsgáltuk SSc-ben az immuno-inflammatorikus laboreltérésekre, valamint a kardiovaszkuláris paraméterekre. Azt találtuk, hogy a rosuvastatin javítja az FMD, csökkenti a hs-CRP valamint a komplement szinteket, és csökkenti az immunkomplex termelődést SSc-ben, melyek a betegség aktivitásának, s egyben valószínűleg a betegek kardiovaszkuláris rizikójának csökkenésére utalnak. Kimutattuk, hogy az endotélfunkció romlása nem korrelál az atherogén indexben észlelt változással, azaz a hatásmechanizmus a rosuvastatin lipidcsökkentő hatásától független. Eredményeink alapján 6 hónapos rosuvastatin kezelésnek nem volt hatása a perifériás érbetegség vagy az a. carotis plakkok előfordulási gyakoriságára, a ccIMT-re, az artériás stiffness paraméterekre vagy az alkar bőrének laser Dopplerrel mért microcirculatiójára. Nyugalmi és 24 órás Holter EKG vizsgálat alapján a vezetési zavarok (23%), klinikailag jelentős arrhythmiák (42%), illetve a kóros szívfrekvencia-variabilitás (23%) gyakoriságát mértük fel betegeinknél, s azt a nemzetközi adatokkal nagyjából egyezőnek találtuk. Echocardiographiás vizsgálataink során igen magas, 79.5%-os arányban észleltünk bal kamrai diastolés diszfunkciót SSc-ben, és kimutattuk, hogy 6 hónapos rosuvastatin kezelés sem az EKG eltérésekre, sem a bal kamra diastolés funkcióra, sem a jobb kamra funkcióra nem volt hatással az általunk vizsgált betegcsoportban. Összefoglalva, a rosuvastatin kedvező hatással volt az endotélfunkcióra és immuno-inflammatorikus markerekre, azonban nem volt hatással a cardialis és artériás stiffness paraméterekre SSc-ben. Ahhoz azonban, hogy a rosuvastatin helyét megállapítsuk SSc-ben a terápiás palettán, még további vizsgálatok szükségesek.

Leírás
Kulcsszavak
systemic sclerosis, cardiovascular, flow-mediated dilation, arterial stiffness, pulse-wave velocity, rosuvastatin, echocardiography, szisztémás sclerosis, kardiovaszkuláris, artériás stiffness, flow-mediált vazodilatáció, pulzushullám-terjedési sebesség, rosuvastatin, CRP, ECG, echocardiographia
Forrás