Jelen tanulmány az atípusos antipszichotikum terápiával összefüggő metabolikus elváltozások és a táplálékfelvétel és inzulinérzékenység szabályozásában szerepet játszó, perifériásan felszabaduló hormonok kapcsolatának vizsgálatát tűzte ki célul. További célkitűzésünk annak vizsgálata volt, hogy a krónikus atípusos antipszichotikum kezelés befolyásolja-e a táplálékfelvétel során aktiválódó endogén inzulinérzékenyítő mechanizmust. Első kísérletsorozatunkat genetikailag kolecisztokinin-1 (CCK-1) receptor hiányos Otsuka Long Evans Tokushima Fatty (OLETF) patkányokon és azok egészséges párjain végeztük. A krónikus klozapin kezelés mindkét vonalban megnövelte a rövid távú táplálékfelvételt, és annak ellenére, hogy a testsúly nem változott, az állatok jelentős zsírtöbbletet halmoztak fel, ami összefüggésben állhat a megfigyelt inzulinrezisztenciával. Második kísérletsorozatunkban a krónikus olanzapin kezelés hatását vizsgáltuk a gasztrointesztinális peptidekre és a posztprandiális inzulinérzékenyítő mechanizmusra. Az olanzapin növelte a testsúlyt és a test zsírtartalmát, és jelentős inzulinrezisztenciát alakított ki. A magas éhgyomri inzulin- és leptinszint mellett megfigyelt ghrelin szintek változásai arra utalnak, hogy a leptinérzékenység még valamelyest megtartott, de elképzelhető, hogy hosszabb távú kezelés mellett a ghrelin szintek jelentős emelkedését láttuk volna. Az endogén inzulinérzékenyítő mechanizmus nem károsodott.

Új tudományos eredmények: Elsőként vizsgáltuk a krónikus atípusos antipszichotikum kezelés hatását genetikailag CCK-1 receptor deficiens állatmodellben. Eredményeink azt támasztják alá, hogy a hosszú távú klozapin kezeléssel összefüggő változások CCK-1 receptortól független útvonalakon alakulnak ki. Igazoltuk, hogy az endogén inzulinérzékenyítő mechanizmus a krónikus olanzapin kezelés mellett megtartott marad, ami azért előnyös, mert annak farmakológiai aktiválásával valószínűleg javíthatjuk vagy megelőzhetjük az olanzapinnal kezelt betegek inzulinrezisztenciáját.

The present study was aimed to investigate the relationship between metabolic side effects associated with atypical antipsychotic treatment and peripherally released hormones that play a role in food intake and regulation of insulin sensitivity. Our further aim was to investigate whether chronic atypical antipsychotic treatment influences the meal induced insulin sensitizing mechanism. Our first experiment was carried out on genetically cholecystokinin-1 (CCK-1) receptor deficient Otsuka Long Evans Tokushima Fatty (OLETF) rats and their genetically healthy counterparts. Chronic clozapine treatment increased short term food intake in both groups and though body weight was unchanged, adiposity increased which could contribute to the developed insulin resistance. In our second experiment we investigated the effects of chronic olanzapine treatment on the meal induced insulin sensitization and the gastrointestinal peptide levels. Olanzapin increased body weight and adiposity and developed a significant insulin resistance. The reduction of ghrelin levels in parallel with hyperinsulnaemia and hyperleptinaemia suggests that leptin sensitivity isn’t completely impaired, but it is possible that with longer treatment ghrelin levels would have increased significantly. The endogenous insulin sensitizing mechanism remained intact after olanzapine treatment.

New findings: Our study is the first to investigate the effects chronic atypical antipsychotic treatment on genetically CCK-1 receptor deficient animal model. Our results suggest that the metabolic derangements associated with chronic clozapine treatment develop independently from the CCK-1 pathway. Our results suggest that the meal induced insulin sensitization remains functionally intact after long-term olanzapine treatment, and its pharmacological exploitation gives us hope in order to treat or prevent the olanzapine-induced insulin resistance.