A kezelések fejlesztését célzó törekvések ellenére a gliomák még mindig nagyfokú rezisztenciát mutat a jelenleg alkalmazott terápiákkal szemben. A betegek kilátásának javítása érdekében új diagnosztikus megközelítés és effektív terápia kidolgozása szükségesek. Munkánk kezdeti szakaszában az intézetünkben 2007 és 2011 között szövettanilag diagnosztizált gliális daganatokat tekintettük át. Vizsgáltuk során 341 gliális daganatot jellemeztünk és csoportosítottunk a gyakoriságuk, a betegek neme és életkora, valamint a daganatok anatómiai lokalizációja szerint. Annak ellenére, hogy a korábbi tanulmányok szerint a PARP1 enzim gátlása ígéretes terápiás célpont gliomákban, olyan átfogó vizsgálat, amely a figyelembe veszi a GBM nagyfokú molekuláris heterogenitását a PARP1 genomikai karakterizálása és prognosztikus szerepének meghatározásában ezidáig nem történt. Jelen dolgozat egyik célja tehát a PARP1 kapcsolatának vizsgálata volt a betegek teljes túlélésével, az asztrocitómák WHO grádusaival, specifikus molekuláris markerekkel és a GBM transzkripciós alcsoportjaival. A bioinformatikai analízis során TCGA glioma genomi és klinikai adatait használtuk, illetve PARP1, ATRX, IDH1R132H, és p53 markerek immunhisztokémiai jelölését is elvégeztük. Eredményeink alapján a PARP1 kópiaszám nyerés és emelkedett mRNS expresszió jellemezte a magas grádusú asztrocitómákat, valamint a Proneurális ás Klasszikus GBM alcsoportokat is. Továbbá, magas PARP1 expressziót mutató betegeknél rövidebb teljes túlélést (p<0,006) figyeltünk meg a Klasszikus alcsoportban. Továbbá az ATRX (p=0,006), és a TP53 (p=0,015) mutációk az emelkedett PARP1 expresszióval mutattak összefüggést. Az IHC vizsgálat során pedig a PARP1 expressziója ATRX hiányával (elmaradt expresszióval), valamint p53 overexpresszióval korrelált. Ezen túlmenően tumorok magasabb PARP1 szintje a vad-típusú TP53 státusszal szintén prognosztikus értékkel bír, mégpedig rövidebb teljes túlélést jelez a betegek számára (p=0,039). Következtetésképpen, a PARP1 expresszió és a TP53 mutációs státusz megbízható marker a Klasszikus és a Proneurális GBM alcsoportok elkülönítésére, emellett prognosztikus és terápiás relevanciával is rendelkezik glioblasztómában. A TP53 mutációk detektálása az ATRX mutációk mellett kulcsfontosságú a neuropatológiai diagnózis során, emellett prognosztikus és terápiás relevanciával bír. A p53 fehérje IHC kimutatását gyakran használják a mutációs státusz meghatározására, mivel a TP53 gén eltérései a p53 fehérje akkummulációját idézik elő a tumorsejtekben. Annak ellenére, hogy ez a korreláció vitatott, a p53 overexpresszió immunhisztokémiai detektálása régóta helyettesíti a mutáció analízt a rutin szövettani diagnosztikában. Munkánk további célja a p53 akkumuláció és a TP53 mutációk közötti kapcsolat tisztázása volt, mely során meghatároztuk az egyes TP53 mutáció gyakoriságát IHC expressziós tulajdonságait. Az analízis során az IARC TP53 adatbázis (R17) szomatikus mutációs adatait használtuk. A TP53 mutációkat a frekvenciájuk és IHC pozitivitásuk alapján három (A, B és C) csoportra osztottuk. Az egyes tumortípusokban szignifikáns eltéréseket figyeltünk meg a betegek életkorában a különböző csoportok között: mell-, hólyag- és májrákban, valamint a hematopoietikus rendszerben és a fej-nyaki daganatokban. Az álnegatív IHC-t eredményező mutációk egyes tumortípusokban szintén gyakrabban fordultak elő.

Despite extensive efforts to improve treatment, GBM is still resistant to current postoperative therapies making GBM a compelling field of cancer research. Improving the outcome requires novel diagnostic approaches and effective treatment strategies. In the early stage of the research, we analysed the histologically diagnosed glioma cases between 2007 and 2011 at our university. We investigated the characteristics of 341 gliomas including tumour grades, gender, age, and the anatomical localization. Although PARP1 inhibition is a promising therapeutic target in this tumour, no comprehensive study has addressed PARP1’s expression characteristics and prognostic role regarding molecular heterogeneity in astrocytomas including GBM. Our aim was to evaluate PARP1’s associations with survival, WHO grade, lineage specific markers, and GBM transcriptomic subtypes. We collected genomic and clinical data from the latest glioma datasets of TCGA and performed PARP1, ATRX, IDH1, and p53 immunohistochemistry (IHC) on GBM tissue samples. We demonstrated that PARP1 gain and increased mRNA expression are characteristics of high-grade astrocytomas, particularly of Proneural and Classical GBM subtypes. Additionally, higher PARP1 levels exhibited an inverse correlation with patient survival (p<0,006) in the Classical subgroup. ATRX (p=0,006), and TP53 (p=0,015) mutations were associated with increased PARP1 expression and PARP1 protein level correlated with ATRX loss and p53 overexpression. Furthermore, higher PARP1 expression together with wildtype TP53 indicated shorter survival (p=0,039). Therefore, due to subtype specificity, PARP1 expression level and TP53 mutation status are reliable marker candidates to distinguish Classical and Proneural subtypes, with prognostic and therapeutic implications in GBM. Identification of TP53 mutations is important in the neuropathological diagnosis, because, together with ATRX and 1p19q status, it helps the discrimination of astrocytomas from oligodendrogliomas and has prognostic and therapeutic relevance. The IHC detection of p53 protein is often used for the prediction of its mutation status, because TP53 alterations can result in p53 accumulation in the nuclei of tumour cells. Despite controversy on the correlation between p53 accumulation and TP53 mutational status, IHC detection of overexpressed protein has long been used as a surrogate method for mutation analysis in the routine histopathological diagnostic practice. The aim of our work was to characterise the IHC expression features of TP53 somatic mutations and define their occurrence in human cancers. A large-scale database analysis was conducted in the IARC TP53 Database (R17). TP53 mutations were divided into three IHC (A, B & C) groups by the mutation frequency and IHC positivity. Among the IHC groups, significant correlations were observed with age at diagnosis in breast, bladder, liver, haematopoietic system and head & neck cancers. An increased likelihood of false negative IHC associated with rare nonsense mutations was observed in certain tumour sites. Our study demonstrates that p53 immunopositivity largely correlates with TP53 mutational status but that expression is absent in certain mutation types.