A Ca2+ paradoxot elszenvedő izolált szívek globális és celluláris funkciózavarához csökkent Ca2+-stimulált ATPáz aktivitás társul, ami potenciálisan a miofilamentális fehérjék degradációjának eredménye. A disszertációban bemutatott adatok alapján úgy gondoljuk, hogy a szív relaxációjának Ca2+ paradoxban látható súlyos zavara valószínűleg a kereszthíd-ciklus elégtelenségének tudható be a kóros miofibrilláris ATPáz aktivitás miatt, és látszólag nincs közvetlen összefüggésben a titinnel. Másfelől viszont elképzelhető, hogy Ca2+ paradoxban a szisztolés funkció drámai csökkenésének egyik molekuláris alapja az α-MHC és cTnT hasítása, ami a Ca2+-aktivált erőgeneráció kölcsönösen egymástól függő paramétereinek redukcióját okozza ezzel a szívizomsejtek, a miofibrillumok és az izolált szív szintjén.
A RAS jelátvitelének genetikai stimulációja által kiváltott hipertóniában a bal kamrában kifejlődő diasztolés diszfunkció celluláris és molekuláris alapja korrelál a humán HFpEF-ben is látható mechanisztikus változásokkal. Eredményeink felvetik a miokardiális RAS tengelyek egyensúlyának felborulását mint patofiziológiai tényezőt a diasztolés diszfunkció kialakulásában. A disszertáció eredményei arra utalnak, hogy a Ser-12742 hiperfoszforiláció a titin PEVK elemében és a megnövekedett passzív feszülés a szívizomsejtekben közös jellegzetességei a RAS-mediált kísérletes hipertóniában látható diasztolés diszfunkciónak és a klinikai HFpEF-nek.

Isolated rat hearts suffered Ca2+ paradox demonstrate impaired global and cellular contractility that is accompanied by decreased Ca2+-stimulated ATPase activity potentially as a result of myofilament protein degradation. According to data provided in this study, we conclude that significant deterioration in cardiac relaxation seen in Ca2+ paradoxical hearts is probably due to a failure in cross-bridge cycling because of an altered myofibrillar ATPase activity, and is apparently not related directly to titin. On the other hand, it is likely that one of the molecular bases of dramatic decrease in systolic function in Ca2+ paradox may be α-MHC and cTnT cleavage, resulting in a collective reduction of interdependent parameters of Ca2+-activated force generation at the level of cardiomyocytes, myofibrils and isolated heart.
In hypertension due to the genetic stimulation of RAS signaling cellular and molecular basis of the left ventricular diastolic dysfunction correlates with the mechanistic changes seen in human HFpEF. Our results implicate the pathophysiological role of the imbalance of myocardial RAS pathways in the development of diastolic dysfunction. Data provided here suggest that hyperphosphorylation at Ser-12742 in the PEVK element of titin and increased cardiomyocyte passive tension are common features of diastolic dysfunction in RAS-mediated experimental hypertension and clinical HFpEF.