A nátrium-kalcium cseremechanizmus (NCX) központi szerepet játszik a szívizomsejtek Ca2+-homeosztázisában, a Ca2+-elimináció legfontosabb celluláris mechanizmusa. Patológiás körülmények között szerepet játszik életveszélyes szívritmuszavarok kialakulásában. Az NCX szelektív gátlásával ezen aritmiák kialakulása megelőzhető. Az irodalomban eddig sokféle NCX-gátlót leírtak, de szinte valamennyiről bebizonyosodott, hogy megfelelő szelektivitás hiányában terápiás felhasználásra csak korlátozott mértékben lehetnek alkalmasak. A közelmúltban szintetizált SEA0400 kódjelű új NCX-gátló molekulát az irodalmi adatok szerint szelektívnek és terápiásan ígéretesnek tartják. Kísérleteink során célul tűztük ki, hogy megvizsgáljuk a SEA0400 hatását a felszíni membrán ionáramaira valamint az intracelluláris Ca2+-tranziens és a kontraktilis válasz sajátságaira abból a célból, hogy meghatározzuk a SEA0400 terápiás hatásainak lehetséges mechanizmusait, továbbá megállapítsuk, hogy mennyire tekinthető a vegyület szelektív NCX-blokkolószernek. Kísérleteinkhez olyan preparátumokat választottunk (kutyából izolált kamrai szívizomsejtek és tengerimalac dobogó szíve), amelyek elektrofiziológiai sajátságai nagymértékben hasonlítanak a humán kamrai szívizoméhoz. Vizsgálatainkat elektrofiziológiai (patch-clamp) és optikai (fluorimetria) módszerekkel végeztük. Megállapítottuk, hogy:

1. Langendorff szerint perfundált tengerimalac szíven és kutya bal kamrájából származó szívizomsejteken a SEA0400 nem befolyásolta sem a [Ca2+]i-tranziens amplitúdóját, sem a bal kamrai nyomást, illetve a sejtrövidülést.
2. A SEA0400 nem befolyásolta sem a HSR vezikulákból történő Ca2+-felszabadulást, sem az LSR vezikulákba történő Ca2+-felvételt, sem a RyR2 receptorok kapuzási sajátságait, sem a szívizomsejtek kontraktilis fehérjéinek Ca2+-érzékenységét.
3. A SEA0400 kutya bal kamrájából származó szívizomsejteken koncentráció-függő módon gátolta mind a befelé irányuló, mind pedig a kifelé irányuló NCX-áramot. A SEA0400 erősebb gátló hatást fejtett ki a kifelé irányuló, mint a befelé irányuló NCX-áramra, hatását csökkentette az intracelluláris Ca2+-koncentráció emelkedése.
4. A SEA0400 koncentráció-függő módon gátolta az L-típusú Ca2+-áramot is, de egy nagyságrenddel magasabb félhatásos koncentrációban, mint az NCX-áramot.

Eredményeink alapján úgy gondoljuk, hogy szubmikromólos koncentrációban alkalmazva a SEA0400 egy olyan viszonylag szelektív NCX-gátló molekula, amely speciális tulajdonságainak köszönhetően (Ca2+-függő, dominánsan reverse mode gátlás) nem vezet a sejtek Ca2+-mal való túltöltődéséhez. Magasabb koncentrációnál a fokozódó NCX-gátlást jól kompenzálja az ICa,L szintén növekvő gátlása, amely megóvja a sejtet a Ca2+-mal való túltöltődéstől. Ilymódon válik lehetségessé az NCX-et hatékonyan blokkolni anélkül, hogy fokoznánk a sejtek Ca2+-terhelését. A SEA0400-nak fenti tulajdonságai alapján várhatóan az iszkémia/reperfúzióval együttjáró kóros állapotok kezelésében lehet szerepe.

The Na+/Ca2+ exchanger (NCX) plays a central role in Ca2+ handling of myocytes, it is the most important cellular mechanism in Ca2+ elimination. Among pathological circumstances it plays a role in the development of life threatening arrhythmias. With the selective blocking of NCX we can prevent the development of these arrhythmias. Many NCX blockers have been described in the literature, but all of them have proved to be applicable only to a limited extent for therapeutic application because of the absence of effective selectivity. According to studies the new NCX blocking molecule with a code number SEA0400, that has been recently syntetised, is held to be selective and therapeutically promising. In the course of our experiments it was our aim to investigate the effect of SEA0400 on the surface membrane ionic currents, on the intracellular Ca2+ transient and on the features of the contractile answer in order to define the probable mechanism of the therapeutic effects of SEA0400, and in order to decide to what extent can we judge the compound to be a selective NCX-blocker. For our examinations we chose such preparates (cardiac myocytes isolated from canine and throbing guinea pig heart), which are very similar to human myocytes. We carried out our examinations with electrophysiological (patch-clamp) and optical (fluorimetric) methods. We established the following results:

1. The SEA0400 did not modify the amplitude of Ca2+ transient neither did it modify the left ventricular pressure or the cell shortening in myocytes from Langendorff-perfused guinea pig heart and canine left ventricule.
2. The SEA0400 failed to effect the Ca2+ release from HSR vesicules, the Ca2+ uptake from LSR vesicules, the gating features RyR2 receptors and Ca2+ sensibility of the concractile proteins of myocytes.
3. The SEA0400 blocked both the inward and the outward NCX current in a concentration-dependent manner on myocytes from canine left ventricule. The SEA0400 induced a stronger blocking effect on the outward than on the inward NCX current, the increased intracellular Ca2+ concentration decreased its effect.
4. The SEA0400 blocked the L-type Ca2+ current in a concentration-dependent manner in ten times bigger quantity of concentration than the NCX current.

On the basis of our results we think that applied in submicromolic concentration SEA0400 is such a relatively selective NCX-blocking molecule, which does not lead to the overloading of the cells with Ca2+ due to its special features (Ca2+ dependent dominantly reverse mode blocking). With higher concentration the increased NCX blocking is well compensated by the also increased blocking of ICaL, which protects the cell from being overloaded by Ca2+. Thus it is possible to block NCX effectively without increasing the Ca2+ loading of the cells. Due to the above mentioned features of SEA0400 it can play a major role in the therapy of pathological states of ischaemia/reperfusion.