Az endocrin orbitopathia (EOP) az autoimmun pajzsmirigybetegségek gyakori szövődménye, mely jelentős életminőség romlással, súlyos esetben látásvesztéssel jár. A hialuronan (HA) túltermelés a betegség jelentős pathogenetikai faktora. A HA-nak kulcsfontosságú szerepe van az orbita kötőszövet és a külső szemizmok autoimmun gyulladásában. Kimutattuk, hogy az orbita fibroblastok (OF) sejtdenzitás-növekedése negatív regulátora a proliferációnak és a plazminogén aktivátor inhibitor 1 (PAI-1) szekréciónak kontroll orbitából és EOP orbitából származó fibroblastokon egyaránt. A növekvő sejtdenzitással csökkent az egységnyi sejt által termelt PAI-1 mennyisége és mRNS expressziója minden vizsgált sejtvonal esetében, míg a fibroblastok által termelt, egységnyi sejtre eső HA mennyisége nem mutatott denzitásfüggést. A negatív szabályzó hatás részben gátolható volt transzformáló növekedési faktor β-val (TGF-β). A TGF-β stimulálta a PAI-1 expressziót, és ez a hatás a növekvő sejtdenzitással orbita fibroblastok esetén fokozódik, míg a bőr fibroblastoknál nincs jelen. A TGF-β hatására növekvő HA termelés in vivo csökkentheti a sejtdenzitást, feloldhatja a kontakt gátlást és a proliferáció fokozódásához vezethet, amit az emelkedett PAI-1 szintézis támogat. A vizsgált fibroblastok HA termelését minden esetben csökkentette a 4-metilumbelliferon (4-MU) kezelés. A 4-MU csökkentette a hialuronan szintáz 2 (HAS2) és növelte a hialuronan szintáz 3 (HAS3) és hialuronidáz 2 (HYAL2) expresszióját minden sejtvonal esetében, míg a hialuronidáz 1 (HYAL1) expresszió nem változott. Az EOP és a kontroll orbitából származó fibroblastok hasonlóan viselkedtek: a 4-MU gátolta mind a bazális, mind pedig a TGF-β stimulált HA termelést és csökkentette a proliferációs potenciált minden vizsgált fibroblast esetében. Az EOP-nak nincs megfelelő állatmodellje, így klinikai vizsgálatok szolgálhatnak további információval a 4-MU gyógyszerként történő alkalmazhatóságáról EOP-ban.

Endocrine orbitopathy (EOP) is an autoimmune disorder of retroocular tissues which may accompany Graves’ disease (GD). In addition to leading to decrease in quality of life, in severe cases, it may result in loss of vision. Hyaluronan (HA) overproduction is a major factor in the pathogenesis of EOP, playing a key role in the autoimmune inflammation of the orbital connective tissue and external eye muscles. We have shown that the increasing cell density of orbital fibroblasts is a negative regulator of proliferation and plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) secretion in both control orbital and EOP orbital fibroblasts. With increasing cell density, the amount of PAI-1 protein and mRNA expression per cell decreased in all examined cell lines, while the amount of HA per cell produced by fibroblasts did not show density dependence. The negative regulatory effect of increasing cell density was partially reversed by transforming growth factor β (TGF-β). TGF-β stimulated PAI-1 expression, and this effect is more marked with increasing cell density in orbital fibroblasts, while was missing in dermal fibroblasts. Increased HA production by TGF-β may reduce contact inhibition, and lead to increased proliferation rate, which is further enhanced by elevated PAI-1 synthesis. HA production of the fibroblasts was reduced in all cell lines after 4-methylumbelliferone (4-MU) treatment. 4-MU decreased hyaluronan synthase 2 (HAS2) and increased hyaluronan synthase 3 (HAS3) and hyaluronidase 2 (HYAL2) expressions, while hyaluronidase 1 (HYAL1) expression remained unchanged. EOP fibroblasts and fibroblasts from control orbits behaved similarly: 4-MU inhibited both basal and TGF-β-stimulated HA production and reduced proliferative potential in all fibroblast lines examined. Any intervention that reduces HA overproduction may be beneficial in EOP. As no suitable animal model of EOP is available, clinical trials should provide additional information on 4-MU’s applicability as a treatment option.