A poli-ADP-ribozilációnak központi szerepe van az oxidatív stressz által kiváltott sejthalál szabályozásában. Oxidatív stressz során gyulladás és szöveti károsodás és szerv diszfunkció lép fel. Ezen folyamatok jobb megértése segíthet minket az olyan betegségek hatékonyabb kezelésében, mint a diabétesz, ateroszklerózis vagy az iszkémia/reperfúzió. Az oxidatív stresszt okozó ROS és RNS molekulák fő forrásai a makrofágok. Túlélésükhöz adaptálódniuk kell a magas ROS tartalmú környezethez. Munkánk során felderítettük, hogy a gyulladásos makrofágok milyen molekuláris mechanizmusokat fejlesztettek ki ennek érdekében. Az LPS-sel előkezelt makrofágok rezisztensek voltak H2O2 kezelésre. A védelem kialakulásáért három fő mechanizmus a felelős. A PARP-1 expressziójának és aktivációjának csökkenésével képesek elkerülni a NAD+ szint drasztikus csökkenését és a metabolikus katasztrófát H2O2 kezelés során. A védelem egy másik mechanizmusa az antioxidáns gének emelkedett expressziója. Végül a sejtek egy metabolikus változással is alkalmazkodnak az oxidatív stresszhez, ahol a mitokondriális aktivitás csökken és emelkedik az aerob glikolízis (Warburg hatás). A gyógyszerfejlesztés különösen fontos a modern orvostudományban. Célul tűztük ki olyan sejtvédő molekulák azonosítását, amelyek képesek a PARP-1 által szabályozott nekrózis csökkentésére. Az FDA által jóváhagyott molekulakönyvtárban 7 citoprotektív molekulát azonosítottunk, és validáltunk HCS módszerrel. A ciclopirox-ot és az apomorfint azonosítottuk, mint PARP gátlókat. Az említett két szer nem közvetlenül a PARP-1 enzimet gátolták, hanem attól proximálisan már a DNS károsodás kialakulását akadályozták meg. Mind a két szer kelátorként funkcionál, és a Fe2+ által katalizált Fenton reakció gátlásával védi a sejteket. Összegzésként elmondható, hogy a PARP-1 központi szerepet tölt be oxidatív stressz által kiváltott betegségekben. Gátlásával elkerülhető a sejthalál, ezért fontos a PARP-1 szabályzó szerepének jobb megismerése és olyan molekulák fejlesztése, amelyek képesek az enzim által szabályozott útvonalat gátolni. A PARP gátlók fejlesztése ígéretes megoldásnak tűnik nemcsak a tumorok elleni küzdelemben, hanem egyéb patológiás folyamatok kezelésében is.

Poly-ADP ribosylation plays a central role in the regulation of oxidative stress-induced cell death. During oxidative stress, inflammation, tissue damage and organ dysfunction occur. A better understanding of these processes may help us to treat diseases such as diabetes, atherosclerosis, or ischemia/reperfusion more effectively. The main sources of ROS and RNS molecules that cause oxidative stress are macrophages. These cells must adapt to a high ROS environment to survive. We explored molecular mechanisms underlying oxidative stress resistance developed by inflammatory macrophages. LPS pretreated macrophages were resistant to H2O2 treatment. Three main mechanisms are responsible for the development of protection. By decreasing PARP-1 expression and activation, macrophages are able to avoid a drastic decrease in NAD+ levels and metabolic catastrophe during H2O2 treatment. Another mechanism of protection is increased expression of antioxidant genes. Finally, cells also adapt to oxidative stress through a metabolic change where mitochondrial activity decreases and aerobic glycolysis increases (Warburg effect). Drug development is especially important in modern medicine. We aimed to identify cell protective molecules capable of reducing PARP-1-regulated necrosis. In the FDA-approved molecular library, 7 cytoprotective molecules were identified and validated by the HCS method. Ciclopirox and apomorphine were identified as PARP inhibitors. These two agents did not directly inhibit the PARP-1 enzyme but prevented the development of DNA damage proximal to PARP1. Both agents function as chelators and protect cells by inhibiting the Fe2+-catalyzed Fenton reaction. To sum up, PARP-1 plays a central role in oxidative stress-induced diseases. The development of PARP inhibitors seems to be a promising solution not only in the fight against tumors but also in the treatment of oxidative stress-related pathological processes.