A debreceni Református Kollégium révén a debreceni felsőoktatás több évszázados múltra tekinthet vissza. Az 1906-ban megalapított Bölcsészeti Akadémiával pedig önálló – bölcsészeti jellegű – főiskola alakult a Kollégiumon belül. Már 1870-től kezdve megjelentek próbálkozások a főiskola (református felekezeti) egyetemmé való felfejlesztésére, de ezek nem vezettek eredményre. Végül is az 1912-es törvénnyel két állami egyetemi létesült Pozsonyban és Debrecenben, utóbbi a kollégiumi akadémiák beolvasztása után bizonyos református jelleget kapott, külön református hittudományi karral. Az egyetem megszervezésére 1914-ben már háborús körülmények között került sor, a tanári gárda javarészt a volt kollégiumi akadémia oktatóiból került ki a Bölcsészettudományi Karon is. A kar fejlesztése lassan haladt előbb a világháború, majd a forradalmak és a román megszállás miatt, a húszas évek elején alakult meg a francia, majd a rövid életű török tanszék. 1924-ben törvénnyel szabályozva lett a tanárképzés, létrehozva a bölcsészkar mellé szervezett Tanárképzőintézetet, majd a természettudományi oktatás alakult ki 1925-től szakelőadók (megbízott előadók) segítségével és 1929-től önálló intézetek (ásvány- és földtan, állattan, növénytan, matematika) formájában. A fizikát és a kémiát a megfelelő orvoskari intézetek vezetői adták elő. A gazdasági válság éveiben az ókortörténeti és ógörög tanszékek betöltetlenek maradtak a redukció miatt, de a természettudományi tanszékek megszüntetését sikerült elkerülni. A harmincas évek vége ismét a fejlődés időszaka: 1938-ban alakult meg az angol és az olasz nyelv és irodalom, a régészet és az elméleti fizika tanszéke, ezekhez járult még 1939-ben a területi változások hatására a rutén és szlovák nyelv és irodalom, majd a Kelet-Európa Története. 1940-ben viszont a kolozsvári Ferenc József Tudományegyetem visszaállításával Debrecennek is áldozatot kellett hoznia: a természettudományi tanszékek professzorai átkerültek Kolozsvárra és részben Szegedre, de szakelőadók bevonásával sikerült megtartani a természettudományi képzést. A német megszállás megnehezítette az oktatást, majd a front elérése Debrecenbe teljesen le is állította: a professzorok és a hallgatóság túlnyomó része el sem tudott jutni Debrecenbe vagy elmenekült a várható harci cselekmények elől. Mindössze két bölcsészkari professzor, két magántanár és néhány behívott gimnáziumi tanár és szakelőadó kezdte meg az oktatást újra 1944. dec. 11-én. A helyzet normalizálódása után folyamatosan érkeztek vissza a professzorok Debrecenbe, és helyreállott az egyetem rendje. A háború után érezhető volt azonban az új idők szele: a rutén tanszék gyorsan átalakult orosz tanszékké, a háborús tanév rektorát, Hankiss Jánost lemondatták, a reakciósnak tartott Divéky Adorján professzort egyszerűen elzavarták. Az addig mellőzött baloldali értelmiség soraiból Juhász Géza professzor, többen magántanárok lettek. A negyvenes évek második felében folyamatosan nőtt a hallgatói létszám és szervezeteik egyre nagyobb beleszólást kaptak az egyetem ügyeibe. Nagy szerepük volt az átalakulásban a népi kollégiumok terjedésének. 1949 folyamán valósult meg a reform jegyében a felsőoktatás átalakítása: megszűnt Tanárképzőintézet és a helyét a kari Tanulmányi Osztály vette át. Megalakult a Természettudományi Kar, de még abban az évben szüneteltetésre ítélték a jogi kart, majd levált és visszatért az egyházhoz a teológiai kar. Eltávolítottak a Karról olyan kitűnő professzorokat, mind Karácsony Sándor vagy Kondor Imre. Megszűntek olyan régi intézmények, mint pl. a Láng Nándor Múzeum vagy a Magyar Népnyelvkutató Intézet. Az idegennyelvi tanszékek közül az ógörög és latin már 1949 szeptemberében megszűnt, a többi összeolvadt egy közös intézetbe. Az év vége felé azonban a nyugati nyelvek tanítását is megszüntették és a feleslegessé váló modern nyelvi tanszékek is szüneteltetve lettek egészen az 1957-es újjászervezésig.