RA is a chronic inflammatory disease characterized by synovial hyperplasia, invasion and destruction of bone and cartilage. In RA, angiogenesis is thought to be a key event in the expansion of the synovial lining of the joints. Angiogenesis requires proteolysis of the extracellular matrix, proliferation, and migration of endothelial cells, as well as synthesis of new matrix components. MMP-2 plays an important role in this angiogenic process. In the present study, we investigated RA synovial fibroblast MMP-2 production in response to various stimuli. We found that MIF induced RA synovial fibroblast MMP-2 expression in a time and concentration dependent manner. MIF-induced RA synovial fibroblast MMP-2 upregulation required PKCδ, JNK and Src signaling pathways. Consistent with these results, MIF induced phosphorylation of JNK, PKCδ and c-jun. Further, we found that MMP-2 protein levels were significantly decreased in MIF gene deficient mice compared to wild type mice joint homogenates in zymosan induced arthritis. Immunohistochemistry staining revealed that synovial lining cells, endothelial cells and sublining non-lymphoid mononuclear cells expressed MMP-2 in the synovium. Consistent with these results, in antigen-induced arthritis, a model for RA, enhanced joint MMP-2 expression was also observed in wild type compared to MIF gene deficient mice. Furthermore, chemokines including ENA-78/CXCL5, gro-α/CXCL1 and RANTES/CCL5 all induced RA synovial fibroblast MMP-2 expression. These stimulatory effects were inhibited by EGCG, a constituent of green tea, suggesting that natural products, as well as pharmacological agents may interfere with inflammatory and destructive processes associated with arthritis.

A RA egy krónikus gyulladásos betegség, melyet szinoviális hiperplázia, csont- és porcdestrukció jellemez. A RA patogenezisében kulcsszerepet játszó angiogenezis elősegíti a gyulladásos szinóvium növekedését. Az angiogenezishez elengedhetetlenül szükséges az extracelluláris mátrix proteolízise, proliferációja, az endothel sejtek ízületi szinóviumba történő migrációja és az új mátrix fehérjék szintézise. A MMP-2 kiemelkedő szerepet játszik ebben a folyamatban. Tanulmányunkban megvizsgáltuk a RA szinoviális fibroblasztok MMP-2 expresszióját különböző stimulusok hatására. Azt találtuk, hogy a MIF stimulálta RA szinoviális fibroblasztok MMP-2 termelését idő és koncentráció függő módon. A MIF által kiváltott RA szinoviális fibroblaszt MMP-2 expresszió PKCδ, JNK és Src jelátviteli útvonalakat igényelt. Ezen eredményekhez hasonlóan, a MIF indukálta a JNK, PKCδ és c-jun foszforilációját. Mindezen túl, a MMP-2 szignifikánsan alacsonyabb szintjét figyeltük meg a MIF gén deficiens egerek ízületi homogenizátumában vad típusú egerekhez képest zymosanindukálta arthritisben. Az immunhisztokémiai vizsgálatok azt mutatták, hogy a szinoviális felszíni réteg sejtei, a felszín alatti nem limfoid típusú mononukleáris sejtek és az endothel sejtek expresszálnak MMP-2-t a szinóviumban. Hasonló eredményeket találtunk az antigen-indukálta arthritises modellben. A MIF gén deficiens egerekkel összehasonlítva, emelkedett ízületi MMP-2 expressziót figyeltünk meg vad tipusú egerekben. Mindezeken túl, az ENA-78/CXCL5, a gro-α/CXCL1 és a RANTES/CCL5 kemokinek indukálták a RA szinoviális fibroblasztok MMP-2 expresszióját. EGCG, a zöld tea aktív komponense, gátolta a kemokinek által kiváltott hatásokat, amely azt engedi feltételezni, hogy természetes anyagok, ugyanúgy mint egyes farmakológiai hatóanyagok jelentősen gátolhatják a RA-ben lejátszódó gyulladásos és destruktív folyamatokat.