Az oxidatív stressz által kiváltott, PARiláció-függő sejthalál vizsgálata

A tétel rövid nézete
dc.contributor.advisorVirág, László
dc.contributor.authorRegdon, Zsolt
dc.contributor.departmentMolekuláris orvostudomány doktori iskolahu
dc.contributor.submitterdepDE--Általános Orvostudományi Kar -- Orvosi Vegytani Intézet
dc.date.accessioned2021-04-29T05:41:29Z
dc.date.available2021-04-29T05:41:29Z
dc.date.created2021hu_HU
dc.date.defended2021-05-12
dc.description.abstractA poli-ADP-ribozilációnak központi szerepe van az oxidatív stressz által kiváltott sejthalál szabályozásában. Oxidatív stressz során gyulladás és szöveti károsodás és szerv diszfunkció lép fel. Ezen folyamatok jobb megértése segíthet minket az olyan betegségek hatékonyabb kezelésében, mint a diabétesz, ateroszklerózis vagy az iszkémia/reperfúzió. Az oxidatív stresszt okozó ROS és RNS molekulák fő forrásai a makrofágok. Túlélésükhöz adaptálódniuk kell a magas ROS tartalmú környezethez. Munkánk során felderítettük, hogy a gyulladásos makrofágok milyen molekuláris mechanizmusokat fejlesztettek ki ennek érdekében. Az LPS-sel előkezelt makrofágok rezisztensek voltak H2O2 kezelésre. A védelem kialakulásáért három fő mechanizmus a felelős. A PARP-1 expressziójának és aktivációjának csökkenésével képesek elkerülni a NAD+ szint drasztikus csökkenését és a metabolikus katasztrófát H2O2 kezelés során. A védelem egy másik mechanizmusa az antioxidáns gének emelkedett expressziója. Végül a sejtek egy metabolikus változással is alkalmazkodnak az oxidatív stresszhez, ahol a mitokondriális aktivitás csökken és emelkedik az aerob glikolízis (Warburg hatás). A gyógyszerfejlesztés különösen fontos a modern orvostudományban. Célul tűztük ki olyan sejtvédő molekulák azonosítását, amelyek képesek a PARP-1 által szabályozott nekrózis csökkentésére. Az FDA által jóváhagyott molekulakönyvtárban 7 citoprotektív molekulát azonosítottunk, és validáltunk HCS módszerrel. A ciclopirox-ot és az apomorfint azonosítottuk, mint PARP gátlókat. Az említett két szer nem közvetlenül a PARP-1 enzimet gátolták, hanem attól proximálisan már a DNS károsodás kialakulását akadályozták meg. Mind a két szer kelátorként funkcionál, és a Fe2+ által katalizált Fenton reakció gátlásával védi a sejteket. Összegzésként elmondható, hogy a PARP-1 központi szerepet tölt be oxidatív stressz által kiváltott betegségekben. Gátlásával elkerülhető a sejthalál, ezért fontos a PARP-1 szabályzó szerepének jobb megismerése és olyan molekulák fejlesztése, amelyek képesek az enzim által szabályozott útvonalat gátolni. A PARP gátlók fejlesztése ígéretes megoldásnak tűnik nemcsak a tumorok elleni küzdelemben, hanem egyéb patológiás folyamatok kezelésében is.hu_HU
dc.description.abstractPoly-ADP ribosylation plays a central role in the regulation of oxidative stress-induced cell death. During oxidative stress, inflammation, tissue damage and organ dysfunction occur. A better understanding of these processes may help us to treat diseases such as diabetes, atherosclerosis, or ischemia/reperfusion more effectively. The main sources of ROS and RNS molecules that cause oxidative stress are macrophages. These cells must adapt to a high ROS environment to survive. We explored molecular mechanisms underlying oxidative stress resistance developed by inflammatory macrophages. LPS pretreated macrophages were resistant to H2O2 treatment. Three main mechanisms are responsible for the development of protection. By decreasing PARP-1 expression and activation, macrophages are able to avoid a drastic decrease in NAD+ levels and metabolic catastrophe during H2O2 treatment. Another mechanism of protection is increased expression of antioxidant genes. Finally, cells also adapt to oxidative stress through a metabolic change where mitochondrial activity decreases and aerobic glycolysis increases (Warburg effect). Drug development is especially important in modern medicine. We aimed to identify cell protective molecules capable of reducing PARP-1-regulated necrosis. In the FDA-approved molecular library, 7 cytoprotective molecules were identified and validated by the HCS method. Ciclopirox and apomorphine were identified as PARP inhibitors. These two agents did not directly inhibit the PARP-1 enzyme but prevented the development of DNA damage proximal to PARP1. Both agents function as chelators and protect cells by inhibiting the Fe2+-catalyzed Fenton reaction. To sum up, PARP-1 plays a central role in oxidative stress-induced diseases. The development of PARP inhibitors seems to be a promising solution not only in the fight against tumors but also in the treatment of oxidative stress-related pathological processes.hu_HU
dc.format.extent91hu_HU
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/2437/307718
dc.language.isohuhu_HU
dc.language.isoenhu_HU
dc.subjectmakrofághu_HU
dc.subjectmacrophagehu_HU
dc.subjectsejthalálhu_HU
dc.subjectcell deathhu_HU
dc.subjectparthanatoshu_HU
dc.subjecthidrogén peroxidhu_HU
dc.subjecthydrogen peroxidehu_HU
dc.subjectlipopoliszacharidhu_HU
dc.subjectlipopolysaccharidehu_HU
dc.subjectpoli(ADP-ribóz) polimeráz 1hu_HU
dc.subjectpoly(ADP-ribose) polymerase 1hu_HU
dc.subjectPARilációhu_HU
dc.subjectPARylationhu_HU
dc.subjectoxidatív stresszhu_HU
dc.subjectoxidative stresshu_HU
dc.subjectcitoprotektivitáshu_HU
dc.subjectcytoprotectionhu_HU
dc.subjectgyulladáshu_HU
dc.subjectinflammationhu_HU
dc.subjectHCShu_HU
dc.subject.disciplineElméleti orvostudományokhu
dc.subject.sciencefieldOrvostudományokhu
dc.titleAz oxidatív stressz által kiváltott, PARiláció-függő sejthalál vizsgálatahu_HU
dc.title.translatedInvestigation of PARylation-dependent cell death induced by oxidative stresshu_HU
Fájlok
Eredeti köteg (ORIGINAL bundle)
Megjelenítve 1 - 4 (Összesen 4)
Nem elérhető
Név:
Regdon_Zsolt_ertekezes.pdf
Méret:
3.43 MB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Leírás:
értekezés
Letöltés
Nem elérhető
Név:
Regdon_Zsolt_tezis_magyar.pdf
Méret:
1.63 MB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Leírás:
tézis-magyar
Letöltés
Nem elérhető
Név:
Regdon_Zsolt_tezis_angol.pdf
Méret:
1.47 MB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Leírás:
tézis-angol
Letöltés
Nem elérhető
Név:
Regdon_Zsolt_meghivo.pdf
Méret:
258.33 KB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Leírás:
meghívó
Letöltés
Engedélyek köteg
Megjelenítve 1 - 1 (Összesen 1)
Nem elérhető
Név:
license.txt
Méret:
1.93 KB
Formátum:
Item-specific license agreed upon to submission
Leírás:
Letöltés
Gyűjtemények
Molekuláris Orvostudomány Doktori Iskola