Rekurrens légúti papillomatosis a humán papillomavírus-11 fertőzés tükrében

A tétel rövid nézete
dc.contributor.advisorSzarka, Krisztina
dc.contributor.authorGáll, Tamás
dc.contributor.departmentGyógyszertudományok doktori iskolahu
dc.contributor.submitterdepDE--OEC--Általános Orvostudományi Kar -- DEOEC Orvosi Mikrobiológiai Intézet
dc.contributor.submitterdepDE--ATC--Mezőgazdaság- Élelmiszertudományi és Környezetgazdálkodási Kar --
dc.date.accessioned2013-11-20T10:22:06Z
dc.date.available2013-11-20T10:22:06Z
dc.date.created2013hu_HU
dc.date.defended2013-12-06
dc.date.issued2013-11-20T10:22:06Z
dc.description.abstractA HPV által okozott légúti papillomatózis különböző agresszivitású papillomatózus elváltozások formájában nyilvánulhat meg, amelyek a relapszusok és a szükséges sebészeti beavatkozások eltérő gyakorisága, az elváltozások különböző anatómiai régiókra történő kiterjedésre, valamint az esetleges adjuváns terápia szükségessége alapján enyhe, közepesen és fokozott agresszivitású elváltozásokra csoportosíthatóak. Munkánk során a papillomatózis agresszivitása és virológiai státusza közötti összefüggéseket vizsgáltuk az elváltozásokból származó HPV-11 genomok szekvencia-, variáns- és filogenetikai analízisével. Munkánk másik vonalát egy cidofovir kezelésen átesett beteg sorozatmintáinak szekvencia- és metilációs analízise képezi, melynek során a cidofovir kezelés sikertelenségének virológiai hátterét vizsgáltuk. Eredményeinket az alábbiak szerint foglalhatóak össze: 1) A különböző agresszivitású elváltozásokból származó HPV-11 genomok szekvencia analízise alapján megállapítható, hogy az egyes RRP elváltozások agresszivitásában megfigyelhető különbségek az egyes HPV-11 szekvenciák nukleotid/aminosav sorrendjének különbségeivel egyértelműen nem magyarázhatóak, az eltérő agresszivitás nem hozható összefüggésbe pusztán az adott (kevésbé, közepesen vagy fokozott) agresszivitást mutató csoportra jellemző mutációval/szekvencia változással. 2) Az eltérő agresszivitás lehetséges, bár nem egyértelmű magyarázata az LCR transzaktiváló hatásában megfigyelhető különbségek lehetnek. Az egyes szekvenciák esetén a virális transzkripciót szabályozó E1/E2, ill. az L1 kapszid fehérjét kódoló génszakaszokban található mutációk magyarázhatják annak agresszívabb viselkedését. Az agresszivitás mértéke és a nukleotid/aminosav szekvencia különbségek közötti összefüggés közötti kapcsolat vizsgálatát nehezíti az a tény, hogy a rendelkezésre álló HPV-11 szekvenciák kapcsán a hozzáférhető releváns klinikai adatok erősen limitáltak. 3) Az agresszivitás mértékében megfigyelhető különbségek virológiai tényezőkkel egyértelműen nem magyarázhatóak, az eltérő agresszivitásban feltehetően fontos szerepet kap a beteg egyedi génexpressziós profilja, 23 immunológiai státusza, immunválasza is, ill. az esetleges más vírusokkal történő koinfekció is. 4) A CDV kezelt beteg sorozatmintáinak szekvencia és SSCP vizsgálata alapján megállapítható, hogy a vizsgálati periódus (1999-2007) során valamennyi anatómai lokalizációban ugyanazon HPV-11 típus detektálható, melyek LCR-e azonos metilációs mintázatot mutatott, a kezelés virológiai sikertelensége HPV-11 mutációkkal és eltérő érzékenységű HPV-11 variánsokkal nem magyarázható. Previous studies on HPV-16 isolates described five distinct variants of HPV-16. Some of these variants were associated with increased oncogenic potential. Several studies revealed that the differences in the severity of HPV-16 and other high-risk HPV type-related (HPV-18, -33, -52) diseases can be attributed to single nucleotide polymorphisms or deletions in the HPV genome. These findings suggest that such nucleotide polymorphisms in the HPV genome may influence the clinical course of low-risk HPV-related diseases such as recurrent respiratory papillomatosis (RRP). Two recently published papers reported that two HPV-11 genetic lineage may exist based on the sequence analysis of HPV-11 isolates from Slovenia. Unfortunately, clinical data are not reported, therefore, the link between the aggressivity of HPV-11 related diseases and HPV-11 sequence polymorphism remained unclear. Cidofovir is one of the most frequently applied antiviral agent in RRP therapy. However, authors reported that that 60% of CDV-treated RRPs show partial or no response to the treatment. Present study examined the role genetic alterations in the virological failure of CDV therapy in the case of a highly aggressive papillomatosis. In addition, we studied the feasible association of nucleotide alterations with the pathogenic potential of HPV-11 isolates from two weakly aggressive solitary papillomas, two moderately and two highly aggressive RRPs. Consistent changes in the virus genome explaining the clinical behaviour of RRPs with different severity associated with HPV11 were not identified; virulence seems to be determined by interaction of multiple genetic differences. LCR activities corresponded well to severity, except one case with L1 alterations. The variability of oncoproteins does not seem to play a role; this finding contrasts the situation of the high oncogenic risk types HPV16 and HPV18, where intratypic variants differ in the sequences of the E6/E7 ORFs. All Hungarian sequences belonged to phylogenetic lineage A2 and clustered closely together, excepting that of Patient 6 from highly aggressive RRP, regardless of severity of the disease caused. Our data showed that virological failure of CDV therapy was not associated with genetic or epigenetic changes in the HPV-11 genome suggesting that cidofovir action may depend more heavily on the host.hu_HU
dc.format.extent97hu_HU
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/2437/176705
dc.language.isohuhu_HU
dc.language.isoenhu_HU
dc.subjectrekurrens légúti papillomatózishu_HU
dc.subjectrecurrent respiratory papillomatosishu_HU
dc.subjectfilogenetikai analízis
dc.subjectklinikai kép
dc.subjectLCR aktivitás
dc.subjectphylogenetic analysis
dc.subjectpatogenitási potenciál
dc.subjectteljes genom analízis
dc.subjectHPV-11 variánsok
dc.subjectclinical course
dc.subjectLCR activity
dc.subjectpathogenic potential
dc.subjectwhole genome analysis
dc.subjectHPV-11 variants
dc.subject.disciplineGyógyszertudományokhu
dc.subject.sciencefieldOrvostudományokhu
dc.titleRekurrens légúti papillomatosis a humán papillomavírus-11 fertőzés tükrébenhu_HU
dc.title.translatedHuman papillomavirus 11 and respiratory papillomatosis: genomic and epigenetic background of different severity and response to cidofovir therapyhu_HU
Fájlok
Eredeti köteg (ORIGINAL bundle)
Megjelenítve 1 - 4 (Összesen 4)
Nem elérhető
Név:
Gall_Tamas_ertekezes_titkositott.pdf
Méret:
2.47 MB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Leírás:
ertekezes
Letöltés
Nem elérhető
Név:
Gall_Tamas_meghivo_titkositott.pdf
Méret:
164.76 KB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Leírás:
meghivo
Letöltés
Nem elérhető
Név:
Gall_Tamas_tezis_magyar_titkositott.pdf
Méret:
878.24 KB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Leírás:
tezis_magyar
Letöltés
Nem elérhető
Név:
Gall_Tamas_thesis_eng_titkositott.pdf
Méret:
862.19 KB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Leírás:
thesis_eng
Letöltés
Gyűjtemények
Gyógyszerészeti Tudományok Doktori Iskola