Role of poly(ADP-ribose) polymerase (PARP)-2 in mitochondrial metabolism and in doxorubicin-induced vascular damage

A tétel rövid nézete
dc.contributor.advisorBay, Péter
dc.contributor.authorSzántó, Magdolna
dc.contributor.departmentMolekuláris orvostudomány doktori iskolahu
dc.contributor.submitterdepDE--ATC--Mezőgazdaság- Élelmiszertudományi és Környezetgazdálkodási Kar -- DE--OEC--Általános Orvostudományi Kar --
dc.contributor.submitterdepDE--ATC--Mezőgazdaság- Élelmiszertudományi és Környezetgazdálkodási Kar --
dc.date.accessioned2012-10-24T12:13:27Z
dc.date.available2012-10-24T12:13:27Z
dc.date.created2012hu_HU
dc.date.defended2012-06-01
dc.date.issued2012-10-24T12:13:27Z
dc.description.abstractPARP-2 is a PARP enzyme that participates in multiple cellular processes and is activated upon DNA strand breaks. PARP-1, that covers most PARP activity in cells, is a DNA-damage dependent enzyme and a major cellular NAD+ consumer. In the nucleus PARP-1 competes with SIRT1, an NAD+-dependent deacetylase, for the limited NAD+ pool. Therefore, the deletion or inhibition of PARP-1 promotes SIRT1 activation. Increased SIRT1 activity, results in increased mitochondrial biogenesis and fatty acid oxidation, higher energy expenditure in several organs, resulting in protection against high fat diet-induced obesity. Since PARP-2 is a PARP enzyme and consumes nuclear NAD+, we aimed to explore a possible link between PARP-2 and SIRT1, and thereby between PARP-2 and the mitochondrial metabolism. Here we have shown that this link does exist, however unlike in the case of PARP-1, this interaction is not based on changes in NAD+ levels. Rather, PARP-2 acts as a transcriptional repressor of SIRT1. Therefore, the depletion of PARP-2 leads to enhanced SIRT1 activity and thereby increased mitochondrial metabolism. Increased SIRT1 activity is also able to stabilize mitochondrial functions. Oxidative stress-related pathologies, such as doxorubicin (DOX)-induced vascular damage, are associated with mitochondrial damage. Restoring mitochondrial activity is proved to be successful in counteracting mitochondrial injury caused by increased oxidative stress and free radical production. PARP-2 depletion has been associated with protection against oxidative stress-related pathologies (e.g. colitis or cerebral ischemia)-induced damage. Hereby we have shown that the deletion or depletion of PARP-2 provided protection against DOX-induced deterioration of vascular smooth muscle function. It has been accomplished by the preservation of mitochondrial functions due to enhanced SIRT1 transcription induced by decreased SIRT1 promoter occupancy by PARP-2. We suggest the exploitation of the PARP-2 - SIRT1 interaction in the management of metabolic diseases, and also in counteracting the oxidative stress-related tissue injury and cell dysfunction. Our data therefore spotlight the importance of developing PARP-2 specific inhibitors. A PARP-2 a PARP enzimek családjába tartozó enzim, mely számos sejten belüli folyamatban játszik szerepet, és DNS törések indukálják. Szintén a DNS törés az elsődleges aktivátora a PARP-1-nek, mely a legaktívabb PARP enzim, így a sejtek NAD+ készletének jelentős felhasználója. A sejtmagban a PARP-1 aktivációja során ugyanazt a NAD+ készletet használja, mint a SIRT1 enzim, amely deacetiláz tulajdonsággal bír. Ennél fogva a PARP-1 genetikai deléciója vagy gátlása a SIRT1 aktivitásának növekedésével jár. Intenzív SIRT1 aktiváció hatására növekszik a sejtekben a mitokondriális biogenesis és zsírsav oxidáció, ami összességéban nagyobb energia felhasználást eredményez, és védelmet nyújt a magas zsírtartalmú táplálkozás következtében kialakuló elhízással szemben. Mivel a PARP-2 PARP enzim lévén NAD+-ot használ, célul tűztük ki, hogy megvizsgáljuk, van-e valamilyen kapcsolat a PARP-2 és a SIRT1, és ezáltal a PARP-2 és a mitokondriális metabolizmus között. Jelen tanulmány keretei között megmutattuk, hogy ez a kapcsolat létezik. Azonban a PARP-1-gyel ellentétben a PARP-2 nem a sejtmag NAD+-készletén keresztül szabályozza a SIRT1 aktivitását, hanem transzkripciós szinten. A PARP-2 a SIRT1 promoterének represszoraként működik. Ezáltal a PARP-2 depléciója a SIRT1 aktivitásának, valamint a mitokondriális metabolizmus fokozódását eredményezi. A SIRT1 aktivitásának növekedése hozzájárulhat a mitokondriális funkciók stabilizálásához is. A sejtekben oxidatív stresszt kiváltó kórképek, köztük a doxorubicin (DOX) által okozott vaszkuláris károsodás, mitokondriális károsodást okoznak. A mitokondriális funkciók helyreállítása hatékony stratégia ennek a hatásnak a kivédésében. A PARP-2 depléciója védelmet nyújt a kolitisz, illetve a cerebrális iszkémia reperfúzió következtében kialakuló oxidatív stressz károsító hatásaival szemben. Kutatásaink során bebizonyítottuk, hogy a PARP-2 deléciója vagy depléciója védelmet biztosít a DOX által okozott vaszkuláris simaizom károsodással szemben is. Ezen hatás hátterében az áll, hogy a SIRT1 promotere felszabadult a PARP-2 általi gátlás alól, így a SIRT1 transzkripciójának fokozódása nyomán a mitokondriális funkciók stabilizálódtak. Eredményeink alapján javasoljuk a PARP-2 inhibitorok alkalmazását metabolikus kórképek terápiájában, valamint az oxidatív stressz által okozott káros hatások csökkentésére, egyúttal felhívjuk a figyelmet a PARP-2 specifikus inhibitorok fejlesztésének fontosságára.hu_HU
dc.description.correctorNE
dc.format.extent74hu_HU
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/2437/134997
dc.language.isohuhu_HU
dc.language.isoenhu_HU
dc.subjectPARP-2hu_HU
dc.subjectPARP inhibitors
dc.subjectvascular smooth muscle
dc.subjectvascular damage
dc.subjectdoxorubicin
dc.subjecttranscription
dc.subjectmitochondrial biogenesis
dc.subjectmitochondria
dc.subjectSIRT1
dc.subjectPARP inhibitorok
dc.subjectvaszkuláris simaizom
dc.subjectvaszkuláris károsodás
dc.subjecttranszkripció
dc.subjectmitokondriális biogenezis
dc.subjectmitokondrium
dc.subject.disciplineElméleti orvostudományokhu
dc.subject.sciencefieldOrvostudományokhu
dc.titleRole of poly(ADP-ribose) polymerase (PARP)-2 in mitochondrial metabolism and in doxorubicin-induced vascular damagehu_HU
dc.title.translatedA poli(ADP-ribóz) polimeráz-2 (PARP-2) enzim szerepe a mitokondriális metabolizmusban és a doxorubicin által okozott érrendszeri károsodásbanhu_HU
Fájlok
Eredeti köteg (ORIGINAL bundle)
Megjelenítve 1 - 10 (Összesen 11)
Nem elérhető
Név:
Szanto_Magdolna_ertekezes.doc
Méret:
7.45 MB
Formátum:
Microsoft Word
Leírás:
Nem hozzáférhető
Letöltés
Nem elérhető
Név:
Szanto_Magdolna_tezis_angol.doc
Méret:
1.46 MB
Formátum:
Microsoft Word
Leírás:
Nem hozzáférhető
Letöltés
Nem elérhető
Név:
Szanto_Magdolna_tezis_magyar.doc
Méret:
1.53 MB
Formátum:
Microsoft Word
Leírás:
Nem hozzáférhető
Letöltés
Nem elérhető
Név:
Szanto_Magdolna_ertekezes.pdf
Méret:
2.88 MB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Leírás:
Nem hozzáférhető
Letöltés
Nem elérhető
Név:
Szanto_Magdolna_tezis_angol.pdf
Méret:
362.57 KB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Leírás:
Nem hozzáférhető
Letöltés
Nem elérhető
Név:
Szanto_Magdolna_tezis_magyar.pdf
Méret:
383.72 KB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Leírás:
Nem hozzáférhető
Letöltés
Nem elérhető
Név:
Szanto_Magdolna_meghivo.pdf
Méret:
54.89 KB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Leírás:
Nem hozzáférhető
Letöltés
Nem elérhető
Név:
Szanto_Magdolna_ertekezes-t.pdf
Méret:
2.88 MB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Leírás:
Értekezés
Letöltés
Nem elérhető
Név:
Szanto_Magdolna_meghivo-t.pdf
Méret:
54.94 KB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Leírás:
Meghívó
Letöltés
Nem elérhető
Név:
Szanto_Magdolna_tezis_angol-t.pdf
Méret:
362.65 KB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Leírás:
Tézis angol
Letöltés
Gyűjtemények
Molekuláris Orvostudomány Doktori Iskola