A metabolikus szindróma egy súlyos, életet veszélyeztető betegség, melynek kezelése az egész életet végigkísérheti. A jelenleg rendelkezésre álló terápia mind hatóanyagok, mind a hatásosság tekintetében limitált. Kutatásaink során a BGP-15, II. klinikai fázison túljutott hatóanyag jelöltet vizsgáltuk, mely számos jótékony hatása nyert igazolást a korábbiakban. Első kísérleti elrendezésünkben nyitott szívműtétekből származó humán trabeculán igazoltuk a molekula negatív inotróp hatását, mely hatás nagymértékben függött az előzetes isoproterenol prekontrakciótól (indirekt), csak nagyobb dózis esetén volt attól független. Jelentős eredményünk, hogy a BGP-15 negatív inotróp hatása összefüggést mutatott a diabéteszes állapot meglétével. Azon mintadonorok, akik diabétesz mellitusban szenvedtek, szignifikánsan erőteljesebben reagáltak az isoproterenol pozitív inotróp hatására, valamint a BGP-15 jelentősebb negatív inotróp hatást fejtett ki ezeken a mintákon. Második kísérleti elrendezésünkben hiperkoleszterinémiás nyúlmodellt alkalmazva vizsgáltuk a BGP-15 rövid (egyszeri i.v. bolus) és hosszú távú (p.o. 16 hetén át) hatását a kardiális funkciókra. Tapasztalataink alapján a BGP-15 javította a diasztolés diszfunkció paramétereit, ugyanakkor nem befolyásolta a vaszkuláris NO felszabadulást. Kardiális hatásait funkcionális vizsgálatokkal igazoltuk, a lezajló folyamatok megértéséhez pedig molekuláris biológiai vizsgálatokat végeztünk. Eredményeink alapján a BGP-15 javította a titin izoformák, illetve növelte a Ser16 foszfolambán arányát, mely fehérje foszforilálatlan állapotban a SERCA pumpa gátlásán keresztül részt vesz a szív relaxáló folyamataiban. Csökkentette az össz foszfolambán, emelte a cGMP szintet, mely a PKG útvonalon keresztül szerepet játszik a szívelégtelenség patofiziológiájában. In vivo bizonyítottuk a PDE5A, in vitro pedig a PDE1 gátló hatását. Kutatásainkkal igazoltuk, hogy a BGP-15 a szívelégtelenség több diasztolés paraméterét képes javítani, illetve, hogy hatásai erőteljesebben jelentkeznek diabéteszes szív esetén. Szem előtt tartva a metabolikus szindróma mint betegségegyüttes súlyosságát, illetve a rendelkezésre álló gyógymódok korlátjait, megfontolandó a BGP-15 gyógyszerjelöltet a további kutatások középpontjába helyezni.

The metabolic syndrome is a serious, potentially life-threatening disease, treating it could be a lifelong process. The currently available therapies are limited, both in active agents, and overall effectiveness. During our research, we focused on BGP 15, a drug candidate already past the second clinical trial phase, which has numerous, already proven beneficial effects. In our first experimental setup, we verified BGP 15’s negative ionotropic effect on human trabecules we acquired from open heart surgeries. This effect is highly dependent on the previous isoproterenol precontraction (indirect group), it was only independent in the case of higher concentration. Our significant achievement is that the negative ionotropic effect of BGP-15 showed connection to the existing diabetical state. The sample donors suffering from diabetes mellitus showed a significantly stronger positive ionotropic reaction to isoproterenol, and BGP- 15 had a stronger negative ionotropic effect on these samples. In the second experimental setup, we used a hypercholesterolemic rabbit model to study the short (single i.v. bolus) and long term (p.o. for 16 weeks) effect of BGP-15 on the cardiac functions. Based on our experiences, BGP 15 improved diastolic functions, while having no effect on the vascular NO release. We validated BGP-15’s cardiac effects with functional testing, and to understand the processes in the background, we conducted molecular biological tests. Based on the results, BGP-15 restored the titin isoforms, and increased the ratio of Ser16 phospholambane. It reduced the total phospholambane and increased cGMP level, which through PKG pathway plays an important role in the pathophysiology of heart failure. We proved the blocking effect of BGP-15 on the PEDA5A in vivo and on the PDE1 in vitro. Our studies prove multiple diastolic parameter of the heart failure could be improved by BGP-15, and these effects are expressed stronger on a diabetic heart. Given the seriousness of the metabolic syndrome as a cluster of metabolic abnormalities and the limitations of the available therapies, focusing on BGP-15 in future studies is something worth considering.