BGP-15 gyógyszerjelölt kardioprotektív hatásának vizsgálata preklinikai in vivo és humán ex vivo modellen

A tétel rövid nézete
dc.contributor.advisorJuhász, Béla
dc.contributor.authorLampé, Nóra
dc.contributor.authorvariantLampé, Nóra
dc.contributor.departmentGyógyszertudományok doktori iskolahu
dc.contributor.submitterdepDE--Általános Orvostudományi Kar -- Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet
dc.date.accessioned2022-04-14T17:23:38Z
dc.date.available2022-04-14T17:23:38Z
dc.date.created2022hu_HU
dc.date.defended2022-04-28
dc.description.abstractA metabolikus szindróma egy súlyos, életet veszélyeztető betegség, melynek kezelése az egész életet végigkísérheti. A jelenleg rendelkezésre álló terápia mind hatóanyagok, mind a hatásosság tekintetében limitált. Kutatásaink során a BGP-15, II. klinikai fázison túljutott hatóanyag jelöltet vizsgáltuk, mely számos jótékony hatása nyert igazolást a korábbiakban. Első kísérleti elrendezésünkben nyitott szívműtétekből származó humán trabeculán igazoltuk a molekula negatív inotróp hatását, mely hatás nagymértékben függött az előzetes isoproterenol prekontrakciótól (indirekt), csak nagyobb dózis esetén volt attól független. Jelentős eredményünk, hogy a BGP-15 negatív inotróp hatása összefüggést mutatott a diabéteszes állapot meglétével. Azon mintadonorok, akik diabétesz mellitusban szenvedtek, szignifikánsan erőteljesebben reagáltak az isoproterenol pozitív inotróp hatására, valamint a BGP-15 jelentősebb negatív inotróp hatást fejtett ki ezeken a mintákon. Második kísérleti elrendezésünkben hiperkoleszterinémiás nyúlmodellt alkalmazva vizsgáltuk a BGP-15 rövid (egyszeri i.v. bolus) és hosszú távú (p.o. 16 hetén át) hatását a kardiális funkciókra. Tapasztalataink alapján a BGP-15 javította a diasztolés diszfunkció paramétereit, ugyanakkor nem befolyásolta a vaszkuláris NO felszabadulást. Kardiális hatásait funkcionális vizsgálatokkal igazoltuk, a lezajló folyamatok megértéséhez pedig molekuláris biológiai vizsgálatokat végeztünk. Eredményeink alapján a BGP-15 javította a titin izoformák, illetve növelte a Ser16 foszfolambán arányát, mely fehérje foszforilálatlan állapotban a SERCA pumpa gátlásán keresztül részt vesz a szív relaxáló folyamataiban. Csökkentette az össz foszfolambán, emelte a cGMP szintet, mely a PKG útvonalon keresztül szerepet játszik a szívelégtelenség patofiziológiájában. In vivo bizonyítottuk a PDE5A, in vitro pedig a PDE1 gátló hatását. Kutatásainkkal igazoltuk, hogy a BGP-15 a szívelégtelenség több diasztolés paraméterét képes javítani, illetve, hogy hatásai erőteljesebben jelentkeznek diabéteszes szív esetén. Szem előtt tartva a metabolikus szindróma mint betegségegyüttes súlyosságát, illetve a rendelkezésre álló gyógymódok korlátjait, megfontolandó a BGP-15 gyógyszerjelöltet a további kutatások középpontjába helyezni.hu_HU
dc.description.abstractThe metabolic syndrome is a serious, potentially life-threatening disease, treating it could be a lifelong process. The currently available therapies are limited, both in active agents, and overall effectiveness. During our research, we focused on BGP 15, a drug candidate already past the second clinical trial phase, which has numerous, already proven beneficial effects. In our first experimental setup, we verified BGP 15’s negative ionotropic effect on human trabecules we acquired from open heart surgeries. This effect is highly dependent on the previous isoproterenol precontraction (indirect group), it was only independent in the case of higher concentration. Our significant achievement is that the negative ionotropic effect of BGP-15 showed connection to the existing diabetical state. The sample donors suffering from diabetes mellitus showed a significantly stronger positive ionotropic reaction to isoproterenol, and BGP- 15 had a stronger negative ionotropic effect on these samples. In the second experimental setup, we used a hypercholesterolemic rabbit model to study the short (single i.v. bolus) and long term (p.o. for 16 weeks) effect of BGP-15 on the cardiac functions. Based on our experiences, BGP 15 improved diastolic functions, while having no effect on the vascular NO release. We validated BGP-15’s cardiac effects with functional testing, and to understand the processes in the background, we conducted molecular biological tests. Based on the results, BGP-15 restored the titin isoforms, and increased the ratio of Ser16 phospholambane. It reduced the total phospholambane and increased cGMP level, which through PKG pathway plays an important role in the pathophysiology of heart failure. We proved the blocking effect of BGP-15 on the PEDA5A in vivo and on the PDE1 in vitro. Our studies prove multiple diastolic parameter of the heart failure could be improved by BGP-15, and these effects are expressed stronger on a diabetic heart. Given the seriousness of the metabolic syndrome as a cluster of metabolic abnormalities and the limitations of the available therapies, focusing on BGP-15 in future studies is something worth considering.hu_HU
dc.format.extent90hu_HU
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/2437/330719
dc.language.isohuhu_HU
dc.language.isoenhu_HU
dc.subjectBGP-15hu_HU
dc.subjectPropranololhu_HU
dc.subjectHumán jobb pitvar izolált trabeculahu_HU
dc.subjectEchokardiográfiahu_HU
dc.subjectDiabétesz mellitushu_HU
dc.subjectMetabolikus szindrómahu_HU
dc.subjectDiasztolés diszfunkcióhu_HU
dc.subjectProtein-kináz Ghu_HU
dc.subjectHiperkoleszterinémiáshu_HU
dc.subjectHuman right atrial isolated trabeculehu_HU
dc.subjectEchocardiographyhu_HU
dc.subjectDiabetes mellitushu_HU
dc.subjectMetabolic syndromehu_HU
dc.subjectDiastolic disfunctionhu_HU
dc.subjectProtein kinase Ghu_HU
dc.subjectHypercholesterinemichu_HU
dc.subject.disciplineGyógyszertudományokhu
dc.subject.sciencefieldOrvostudományokhu
dc.titleBGP-15 gyógyszerjelölt kardioprotektív hatásának vizsgálata preklinikai in vivo és humán ex vivo modellenhu_HU
dc.title.translatedInvestigation of cardioprotective effect of the drug candidate BGP-15 in a preclinical in vivo and human ex vivo modelhu_HU
Fájlok
Eredeti köteg (ORIGINAL bundle)
Megjelenítve 1 - 4 (Összesen 4)
Nem elérhető
Név:
Lampe_Nora_ertekezes.pdf
Méret:
3.27 MB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Leírás:
Lampé_Nóra_értekezés
Letöltés
Nem elérhető
Név:
Lampe_Nora_magyar_tezis.pdf
Méret:
1.16 MB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Leírás:
Lampé_Nóra_magyar_tézis
Letöltés
Nem elérhető
Név:
Lampe_Nora_angol_tezis.pdf
Méret:
1.16 MB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Leírás:
Lampé_Nóra_angol_tézis
Letöltés
Nem elérhető
Név:
Lampe_Nora_meghivo.pdf
Méret:
431.15 KB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Leírás:
Lampé_Nóra_meghívó
Letöltés
Engedélyek köteg
Megjelenítve 1 - 1 (Összesen 1)
Nem elérhető
Név:
license.txt
Méret:
1.93 KB
Formátum:
Item-specific license agreed upon to submission
Leírás:
Letöltés
Gyűjtemények
Gyógyszerészeti Tudományok Doktori Iskola