Szerző szerinti böngészés "Nour, Al-Zaeed"

Megjelenítve 1 - 1 (Összesen 1)
  • Nincs kép
    TételSzabadon hozzáférhető
    Tissue transglutaminase and TAM kinase signaling are required for proper skeletal muscle regeneration in mice
    Nour, Al-Zaeed; Zsolt, Sarang; Nour, Al-Zaeed; Molekuláris sejt- és immunbiológia doktori iskola; DE--Általános Orvostudományi Kar -- Biokémiai és Molekuláris Biológiai Intézet
    Bevezetés: A sérülést követő vázizom-regenerációhoz az izomrostok bazális laminája alatt található miogén őssejtek, úgynevezett szatellita sejtek proliferációja és differenciálódása szükséges. A beszivárgó makrofágok kritikus szerepet játszanak a folyamatban, eltávolítják a nekrotikus sejttörmeléket és miogenezist irányító citokineket bocsátanak ki. Eleinte ezek a sejtek gyulladást előidézők, de az apoptotikus sejtek fagocitózisa elősegíti fenotípusos átalakulásukat egy gyógyító makrofág fenotípus irányába, amely szabályozza a gyulladást, a mioblaszt fúziót, a növekedést, az extracelluláris mátrix lerakódását és az izomszövet re-vaszkularizációját. A Mer és az Axl TAM (Tyro3, Axl, Mer) receptor kinázok, amelyek fagocitózis receptorként működnek a makrofágokban tolerogén, illetve gyulladásos körülmények között. A szöveti transzglutamináz (TG2) egy többfunkciós enzim, amely többek között a makrofágok fagocitózisában és a gyulladás szabályozásában játszik szerepet. Célkitűzés: Célunk az volt, hogy jellemezzük a normál vázizom szerkezetet és a regenerációs folyamatot egerekben TG2 és Mer hiányában. Anyag és módszer: A kígyóméreg kardiotoxint intramuszkulárisan fecskendeztük be, hogy izomkárosodást okozzunk. Szövettani analízist végeztünk az izomrostok keresztmetszetének, az intramuszkuláris zsírszövet, a kollagén lerakódás, valamint a szöveti nekrózis mértékének felmérésére. Áramlási citometriás analízist alkalmaztunk az intramuszkuláris leukocita infiltráció és a szatellita sejtek kimutatására. Az in vitro TG2 és TAM gátlás hatását a sejtek életképességére és fúziójára C2C12 mioblaszt sejtvonal segítségével vizsgáltuk. Eredmények: A TAM kináz család egyetlen tagja, amelyet a vázizom és a C2C12 sejtek fehérje szinten kifejeztek, az Axl volt, míg a Mer volt a fő TAM kináz receptor a CD45+ sejtekben. A Mer hiánya nem volt hatással a vázizomzat súlyára vagy szerkezetére, de jelentős késleltetést okozott a nekrotikus izomsejtek eltávolításában, a gyógyító makrofágok termelődésében, és ennek eredményeként jelentősen késleltette a teljes izomregenerációt sérülést követően. Amikor a BMS-777607 TAM kináz inhibitort vad típusú egereknek adták, az a Mer hiányának az izomregenerációra gyakorolt hatását utánozta, de a nekrotikus régiók hosszú távú fennmaradását is okozta. Ezen túlmenően, a TAM kináz jelátvitel gátlása C2C12 sejtekben in vitro alacsonyabb életképességet és myotube fejlődést eredményezett, ami az Axl jelátvitel csökkenésének tulajdonítható. A TG2 hiánya nem volt hatással a vázizomzat súlyára vagy méretére, de kisebb rostokat és magasabb összrostszámot eredményezett a tibialis anterior izmokban, valamint csökkent izomerőt is az egerekben. A vad típusú izomzathoz képest a regenerálódó rostok mérete kisebb, a többmagvú rostok száma pedig kisebb volt a TG2-/- izmokban. A Mer-hiányos egerekhez hasonlóan a makrofágok átmenete a gyulladást elősegítő fenotípusból a gyógyító fenotípusba késett a TG2 null egerekben. Végül a TG2 ZDON általi gátlása a differenciálódó C2C12 mioblasztokban károsította a sejtek fúzióját és differenciálódását. Konklúzió: Eredményeink bizonyítják a TAM kináz által közvetített jelátvitel fontos szerepét a vázizomzat regenerációjában makrofágokban és mioblasztokban, és az Axl-t, mint túlélési és növekedési receptort azonosítottuk egér mioblasztokban. Azt is megállapítottuk, hogy a TG2 nélkülözhetetlen a megfelelő mioblaszt fúzióhoz in vivo és in vitro, és elvesztése az izomképződés és a regeneráció károsodásához vezet egerekben.