A koponyacsontosodási zavarok hátterében álló genetikai eltérések, genotípus-fenotípus elemzések

Bessenyei, Beáta

A koponyacsontosodási zavarok hátterében álló genetikai eltérések, genotípus-fenotípus elemzések

dc.contributor.advisor	Oláh, Éva
dc.contributor.author	Bessenyei, Beáta
dc.contributor.authorvariant	Bessenyei, Beáta
dc.contributor.department	Klinikai orvostudományok doktori iskola	hu
dc.contributor.submitterdep	DE--Általános Orvostudományi Kar -- Gyermekgyógyászati Intézet
dc.date.accessioned	2015-11-26T18:35:17Z
dc.date.available	2015-11-26T18:35:17Z
dc.date.created	2015	hu_HU
dc.date.defended	2015-12-10
dc.description.abstract	A koponyavarratok idő előtti fúziójának következtében kialakuló craniosynostosis klinikailag és etiológiailag heterogén betegségcsoport. A betegek többségére jellemző izolált (nem-szindrómás) forma kialakulásában a környezeti és a genetikai faktorok egyaránt fontos szerepet játszanak, míg a szindrómák esetén gén-, vagy ritkábban, kromoszómaszintű eltérések felelősek a betegség kialakulásáért. Munkám célja: a craniosynostosis szindrómák klinikai tüneteinek és genetikai hátterének vizsgálata,genotípus-fenotípus összefüggések megállapítása, segítve ezzel a betegellátásban szerepet játszó neonatológusok, gyermekgyógyászok, klinikai genetikusok és idegsebészek munkáját. Retrospektív módon vizsgáltuk, hogy a magzat neme, az újszülött születési súlya, a szülés ideje valamint az ikerterhesség kockázatot jelent-e az izolált craniosynostosis kialakulásában. Különböző vizsgálómódszerek alkalmazásával a szindrómás betegek 75%-ában azonosítottunk genetikai eltérést, öt esetben a mutáció familiárisnak bizonyult. A tizenegy különböző mutáció az FGFR1, 2, 3 és TWIST1 génekben fordult elő, kromoszóma szintű eltérést nem mutattunk ki. Egy Saethre-Chotzen szindrómás betegben egy új, eddig nem közölt, patogén mutációt(p.Ser176Arg) azonosítottunk a TWIST1 génben. Az FGFR1 gén p.Pro252Arg mutációjával járó Pfeiffer szindrómás beteg és családjának részletes vizsgálata során a kórkép változó expresszivitását igazoltuk, valamint megállapítottuk, hogy a klasszikus tünetek csak több generáció után jelennek meg. Az achondroplasia és a több varratot érintő craniosynostosis ritka társulásának hátterében az achondroplasia jellemző mutációját (p.Gly380Arg) igazoltuk az FGFR3 génben, más genetikai eltérést, amely a craniosynostosis kialakulását külön indokolná, azonban nem tudtunk kimutatni. Eredményeink megerősítik, hogy ez a mutáció nem csak az enchondralis csontosodásra fejti ki hatását, hanem a desmális csontosodában is szerepet játszik.Tapasztalatainkat felhasználva diagnosztikai algoritmust dolgoztunk ki a szindrómás betegek genetikai kivizsgálására. Egyes perinatális faktorok elemzése során azt találtuk, hogy a férfi nem, az ikerterhesség, valamint az alacsony születési súly kockázatot jelent az izolált craniosynostosis kialakulására. A koponyacsontosodási zavarok kialakulásában szerepet játszó genetikai eltérések azonosítása és a genotípus-fenotípus összefüggések megállapítása jelentős diagnosztikai és prognosztikai értékkel bír, valamint lehetőséget teremt célzott prenatalis vizsgálat elvégzésére. Craniosynostosis, the premature fusion of cranial sutures, is a clinically and etiologically heterogeneous group of disorders. Both environmental and genetic factors play an important role in the development of isolated (non-syndromic) forms found in the majority of patients, while syndromic cases are frequently caused by gene mutations or more rarely chromosomal aberrations. The aim of our work was to study the clinical and genetic characteristics of patients with craniosynostosis syndromes and to assess the genotype-phenotype correlations. In isolated craniosynostoses, the pathogenetic role of infant sex, birth weight, gestational age and plurality was retrospectively studied. Using various methods, pathogenic mutations were identified in 75% of syndromic patients. In five cases, the mutations proved to be familial. In the FGFR1, 2, 3 and TWIST1 genes, 11different mutations were detected. No chromosomal aberrations could be identified. In a patient with Saethre-Chotzen syndrome, a novel pathogenic mutation, p.Ser176Arg, in the TWIST1 gene was found. In a family with Pfeiffer syndrome due to FGFR1 p.Pro252Argmutation, we observed a variable expressivity with specific signs of the syndrome appearing only in successive generations.In a patient with simultaneous achondroplasia and multiple-suture craniosynostosis, the achondroplasia-specific mutation, p.Gly380Arg,was confirmed without any further genetic abnormality suggesting that this mutation has an influence on both endochondral and intramembranous bone formation.Based on our experiments, we developed an algorithm for genetic diagnosis of syndromic craniosynostosis. A relationship between selected perinatal risk factors (male sex, twin gestation and low birth weight) and isolated craniosynostosis was found. Clarification of the genetic background of craniosynostosis and establishment of genotype-phenotype correlations are of important diagnostic and prognostic significance offering the possibility for targeted prenatal testing.	hu_HU
dc.description.corrector	NE
dc.format.extent	79	hu_HU
dc.identifier.uri	http://hdl.handle.net/2437/219334
dc.language.iso	hu	hu_HU
dc.subject	craniosynostosis	hu_HU
dc.subject	mutáció
dc.subject	kockázati tényező
dc.subject	craniosynostosis
dc.subject	mutation
dc.subject	risk factor
dc.subject.discipline	Klinikai orvostudományok	hu
dc.subject.sciencefield	Orvostudományok	hu
dc.title	A koponyacsontosodási zavarok hátterében álló genetikai eltérések, genotípus-fenotípus elemzések	hu_HU
dc.title.translated	Genetic alterations in craniosynostosis, genotype-phenotype correlations	hu_HU