Hisztopatológiai és molekuláris patológiai prognosztikai faktorok vizsgálata béltumorokban

Tóth, László

Hisztopatológiai és molekuláris patológiai prognosztikai faktorok vizsgálata béltumorokban

dc.contributor.advisor	András, Csilla
dc.contributor.author	Tóth, László
dc.contributor.department	Klinikai orvostudományok doktori iskola	hu
dc.contributor.submitterdep	DE--OEC--Általános Orvostudományi Kar -- Onkológiai Intézet
dc.contributor.submitterdep	DE--OEC--Általános Orvostudományi Kar -- Pathologiai Intézet
dc.contributor.submitterdep	DE--OEC--Általános Orvostudományi Kar --
dc.contributor.submitterdep	DE--OEC--Általános Orvostudományi Kar --
dc.date.accessioned	2013-09-16T06:39:30Z
dc.date.available	2013-09-16T06:39:30Z
dc.date.created	2013	hu_HU
dc.date.defended	2013-10-09
dc.date.issued	2013-09-16T06:39:30Z
dc.description.abstract	A rosszindulatú daganatos megbetegedések között a vastagbélrák a nyugati világban és hazánkban is az egyik leggyakoribb rosszindulatú daganat, és a második leggyakoribb daganatos halálok a fejlett országokban. A colorectalis carcinoma kialakulása soklépcsős folyamat, mely során különféle, többnyire már jól definiált és jellemzett genetikai változások következnek be a colorectalis mucosa hámsejtjeiben, míg a malignus sejtklón megjelenik. Munkánkban a colorectalis carcinogenesisben főszerepet játszó molekuláris események közül vizsgáltunk néhányat, többnyire proteomikai szinten, TMA metodikával. A vizsgálataink fő iránya a β-catenin-E-cadherin rendszert célozta. Megállapítottuk, hogy a β-catenin expresszió és részben az E-cadherin membrán expressziójának csökkenése rövidebb OS és DFS-t eredményez. Ugyanakkor- főképp a β-catenin membrán expresszió- elvesztése esetén nagyobb a valószínűsége a metastaticus betegség kialakulásának. Ezek az összefüggések főképp a rectum tumorokban mutatkoznak meg. p16, EGFR, és a mismatch repair proteinek expressziója és a betegség kimenetele között nem találtunk összefüggést. A p53 és p21 együttesen pozitív esetek rosszabb túléléssel járnak mint a negatív esetek. P21 pozitivitás mellett gyakoribb a lokális recidiva. További eredményeink szerint II. stádiumú colorectalis rákban a klasszikus hisztopatológiai faktorok közül kiemelkedő jelentősége van a vizsgált nyirokcsomók számának. A biológiailag célzott antitestes terápia megjelenése óta napirenden lévő kérdés a terápiás hatás előrejelzése. E tekintetben sok adat gyűlt össze a colorectalis tumorokban az EGFR expresszióról és az EGFR gén amplifikációról. Az általunk észlelt eredmények megfeleltek az irodalmi adatoknak, mind az expresszió fokozódás, mind az amplifikáció gyakoriság tekintetében. Prognosztikai összefüggést nem észleltünk, prediktív szerepét nem értékelhettük, specifikus kezelés hiányában. Mind az EGFR immunhisztokémiai vizsgálat, mind az EGFR amplifikáció kimutatás kivitelezhető a TMA blokkokon. A biológiailag célzott kezelések mellett igény mutatkozik a kemoterápia genetikus szelekciójára is. Ezirányban az 5-FU hatást előrejelző TS és az oxaliplatin terápia prediktor ERCC1 proteinek immunhisztokémiai kimutatásával próbálkoztunk, retrospektív módon, TMA blokkon. Eredményeink is alátámasztják, hogy a két protein immunhisztokémiai kimutatása csak korlátozott értékű, és nem nyújt megbízható segítséget a terápiás döntés meghozásában. A tumorbiológiai alapkutatás eredményeinek mindennapi klinikai gyakorlatba történő átültetése révén várható olyan prognosztikai faktorok azonosítása, melyek segítségével előrevetíthető, hogy a korai stádiumú betegek közül kinél fog a betegség kiújulni, illetve áttét fellépni. Másrészt további prediktív faktorok értéke is igazolódhat, melyek a jelenleginél eredményesebb beteg szelekciót biztosíthatnak, és így a colorectalis carcinoma terápiája individualizálhatóvá válik. Carcinoma of the large bowel has become one of the most frequent malignancies both in the Western World and in Hungary. Currently colorectal cancer (CRC) represents the second most common malignancy-related cause of death in the developed countries. Development of CRC is a multistep event comprising well characterized genetic alterations which occur often in already established sequences within the epithelial cells of colorectal mucosa preceding the actual appearance of a sui generis malignant cell. Our work sums up the results of studies mostly utilizing TMA methods which aimed at the clarification of molecular carcinogenetic events in CRC, mainly at the proteonomic level. The work has been focused on the β-catenin-E-cadherin axis. We have shown that diminished β-catenin expression and to certain degree decreased E-cadherin membranous expression is followed by shorter OS and DFS. At the same time – particularly loss of β-catenin membranous expression – an increased metastatic potential characterizes these cases and these relations are primarily hold true for rectal tumors. We failed to show any significant correlations between the disease outcome and p16, EGFR and mismatch proteins’ expression. In p53 and p21 positive cases the survival was significantly lower compared to p53 and p21 negative cases. It was strong positive correlation p21 expression and tumor recurrence. Our results also show that within the group canonical histopathological characteristics the number of analyzed regional lymph nodes has profound importance is stage II. CRC. Ever since the introduction of biologically tailored antibody therapies prediction of their efficacy has been in the forefront of oncology. The predictive factors in this regard have mostly been represented by expression of EGFR and also by amplification of the EGFR gene. Our results are in total agreement with the literature, not only with regard to EGFR expression but also concerning gene amplification. We have not been able to establish any prognostic value and predictive evaluation has not been possible due to lack of specific therapy. However, our results provide ample proof for the adequacy of TMA blocks both for immunohistochemical (IHC) analysis of EGFR expression and EGFR gene amplification. In addition to tailored biological therapies the need for genetically based treatment selection is also prevalent. Hence we attempted to utilize TMA blocks in retrospective studies which using immunohistochemistry aimed at the evaluation of detecting TS (a protein assumed to be predictive for 5-FU therapy) and ERCC1 protein (a predictor of oxaliplatin therapy). Our results show that IHC of the two latter proteins has a rather limited value and does not help in determining therapeutical protocols. Direct translation of findings of basic oncological research into clinical practice holds real promises of identification dependable prognostic factors which will allow screening for candidates of recurrence and/or metastatic disease in early stage patients. By the same token there is hope for identifying further predictive factors which will render personalized (tailored) therapy of CRC achievable.	hu_HU
dc.description.corrector	NE
dc.format.extent	122	hu_HU
dc.identifier.uri	http://hdl.handle.net/2437/173216
dc.language.iso	hu	hu_HU
dc.language.iso	en	hu_HU
dc.subject	colorectalis carcinoma	hu_HU
dc.subject	colorectal cancer	hu_HU
dc.subject	prognosztikai faktorok
dc.subject	TMA
dc.subject	β-catenin
dc.subject	E-cadherin
dc.subject	prognostic factors
dc.subject.discipline	Klinikai orvostudományok	hu
dc.subject.sciencefield	Orvostudományok	hu
dc.title	Hisztopatológiai és molekuláris patológiai prognosztikai faktorok vizsgálata béltumorokban	hu_HU
dc.title.translated	Investigation of certain histopathological and molecular prognostic factors in intestinal tumors	hu_HU