Angiotenzin-konvertáló enzim endogén szabályozása szabad zsírsavakkal

Abstract

Az angiotenzin-konvertáló enzim az RAAS kulcsenzimeként alapvető szerepet játszik a kardiovaszkuláris szabályozásban. Bár az ACE farmakológiai gátlása régóta alkalmazott terápiás stratégia, az enzim endogén szabályozásának mechanizmusai kevésbé ismertek. Munkám célja az ACE endogén szabályozásának vizsgálata volt humán szérum- és szöveti mintákban, különös tekintettel a humán szérumalbumin, az albuminhoz kötött zsírsavak és az ACE felszíni szerkezeti állapotának szerepére. Eredményeink szerint a HSA-koncentráció összefügg az endogén ACE-gátlás mértékével, de az egyéni különbségeket csak részben magyarázza. A teljes szabadzsírsav-koncentráció önmagában nem mutatott kapcsolatot az endogén ACE-gátlással, míg a HSA-hoz kötött zsírsavak jelentősen módosították az albumin ACE-gátló hatását. A hatás a zsírsavak szerkezeti sajátosságaitól, így a lánchossztól, telítettségtől és a kettős kötések jellemzőitől függött. Szöveti ACE esetében szintén kimutatható volt a HSA-mediált, zsírsavfüggő gátlás. Az S13 tüdőmintában észlelt atípusos ACE-fenotípus rámutatott arra, hogy az ACE felszíni szerkezeti állapota és mikrokörnyezete jelentősen befolyásolhatja a HSA-val való funkcionális kölcsönhatást. Összességében eredményeink feltárták a HSA-ACE-zsírsav tengely korábban nem ismert szerepét az ACE endogén szabályozásában, és új szempontot adnak az ACE-aktivitás biokémiai és klinikai értelmezéséhez. Angiotensin-converting enzyme is a key component of the RAAS and plays an essential role in cardiovascular regulation. Although pharmacological ACE inhibition has long been an established therapeutic strategy, the mechanisms underlying endogenous regulation of ACE are less well understood. The aim of this work was to investigate endogenous ACE regulation in human serum and tissue samples, with particular focus on human serum albumin, albumin-bound fatty acids, and the surface structural state of ACE. Our results showed that HSA concentration was associated with the degree of endogenous ACE inhibition, but explained only part of the interindividual variability. Total free fatty acid concentration alone was not associated with endogenous ACE inhibition, whereas albumin-bound fatty acids markedly modified the ACE-inhibitory effect of HSA. This effect depended on the structural properties of the fatty acids, including chain length, saturation, and the characteristics of double bonds. HSA-mediated, fatty acid-dependent ACE inhibition was also detectable in tissue-derived ACE. The atypical ACE phenotype observed in the S13 lung sample indicated that the surface structural state and microenvironment of ACE can substantially influence its functional interaction with HSA. Overall, our findings revealed a previously unrecognized role of the HSA-ACE-fatty acid axis in the endogenous regulation of ACE and provide a new perspective for the biochemical and clinical interpretation of ACE activity.