Laki Kálmán Doktori Iskola
Állandó link (URI) ehhez a gyűjteményhez
Általános Orvostudományi Kar
Laki Kálmán Doktori Iskola
(vezető: Dr. Balla József)
Orvostudományi doktori tanács
D43
tudományágak:
- elméleti orvostudományok
- klinikai orvostudományok
Doktori programok:
- Trombózis, hemosztázis és vaszkuláris biológia
(programvezető: Dr. Muszbek László) - Hematológia
(programvezető: Dr. Kiss Csongor) - Kardiovaszkuláris megbetegedések
(programvezető: Dr. Édes István)
Böngészés
legfrissebb feltöltések
Megjelenítve 1 - 20 (Összesen 152)
Tétel Szabadon hozzáférhető Antithrombin deficienciát okozó SERPINC1 mutációk karakterizálásaKállai , Judit; Bereczky, Zsuzsanna; Kállai, Judit; Laki Kálmán doktori iskola; Általános Orvostudományi Kar::Laboratóriumi Medicina Intézet::Klinikai Laboratóriumi Kutató TanszékMunkánk során három már ismert AT mutáció (ATBp3, AT Basel, AT Padua) karakterizálását és kilenc új AT mutáció (p.Arg14Lys, p.Cys32Tyr, p.Arg78Gly, p.Met121Arg, p.Leu245Pro, p.Leu270Argfs*14, p.Asn450Ile, p.Gly456delins_Ala_Thr, p.Pro461Thr) részletes biokémiai és in silico elemzését, patogenitásuk igazolását végeztük el. Az eredményeink alapján a IIHBS típusú mutációk módosult AT-heparin kölcsönhatásának hátterében különböző molekuláris mechanizmusok állhatnak. A p-anti-FXa és a hc-anti-FXa AT aktivitás aránya az AT Bp3 homozigótáknál a legmagasabb, ami azt bizonyítja, hogy e betegcsoportban legkórosabb az AT-heparin kölcsönhatásra. Ha azonban csak a heterozigóta betegek p-anti-FXa és a hc-anti-FXa AT aktivitás arányát vetjük össze, az AT Padua mutációt hordozók értéke a legmagasabb. Kísérleteink eredménye ezzel összhangban áll, az AT Padua mutációnak van a legerősebb hatása az antithrombinon. Ez esetben figyeltük meg a leglassabb AT-heparin komplex kialakulást és a leggyengébb kölcsönhatást a heparinnal. A keresztezett immunoelektroforézis vizsgálatban az AT Padua mutatott a normál frakcióhoz képest nagyobb alacsony-affinitású frakciót. A molekula modellező tanulmányok megerősítik ezeket az eredményeket, mivel az AT Padua konformációs változásokat mutatott az AT N-terminális 30 – 35 régiójában és nagyon megnövekedett fluktuációkat az RMSF analízisben, sugallván, hogy a mutáció érinti mind a konformációt és az allosztériát távoli részein az AT Padua molekulának. Az AT Basel sokkal lassabban köt a heparinhoz, mint más mutánsok feltehetően a 22 – 46 hurokban bekövetkezett konformációs változás miatt. Amint az AT-heparin komplex kialakult, az allosztérikus aktivitása e mutánsnak, valamint az AT Basel – heparin komplex stabilitása valószínűleg csak kis mértékben érintett. Az ATBp3 mutatta a leggyorsabb és legerősebb AT-heparin komplex kialakulást az SPR vizsgálatokban. Azonban az allosztérikus aktiválása az ATBp3-nak érintett, azonfelül a molekula több régiójának a megnövekedett fluktuációja felveti ennek a variánsnak a destabilizáló hatását. Ezek együttvéve a humán plazmából izolált homozigóta ATBp3 csökkent termostabilitásával, felvetik ennek a mutációnak a pathogenitásában egy mennyiségi komponens jelenlétét is. A kilenc új mutáns (p.Arg14Lys, p.Cys32Tyr, p.Arg78Gly, p.Met121Arg, p.Leu245Pro, p.Leu270Argfs*14, p.Asn450Ile, p.Gly456delins_Ala_Thr, p.Pro461Thr) esetében in vitro expressziós kísérletekkel és in silico analízissel bizonyítottunk különböző mechanizmusokat a pathogenitás hátterében. Három mutáns esetében (p.Cys32Tyr, p.Leu270Argfs*14, p.Asn450Ile) a protein szintézis zavara, másik három esetben (p.Met121Arg, p.Leu245Pro,p.Gly456delins_Ala_Thr) szekréciós zavar okoz I-es típusú ATD-t. A p.Arg78Gly mutáció IIHBS, míg a p.Pro461Thr IIPE típusba sorolható, a szignálpeptidet érintő p.Arg14Lys mutáció patogén szerepe nem igazolódott.Tétel Szabadon hozzáférhető Unconventional T cells in health and diseasesSingh, Parvind; Hevessy, Zsuzsanna; Singh, Parvind; Laki Kálmán doktori iskola; Általános Orvostudományi Kar::Laboratóriumi Medicina IntézetTo summarize, the frequency of γδ and MAIT cells is higher in the younger age group, revealing a negative correlation with age and supporting the concept of immunosenescence. In contrast, iNKT cell frequency shows no statistically significant difference across age groups and no observable negative correlation with age. Gender-specific analysis uncovers higher levels of iNKT cells in females, exhibiting a negative correlation with age. In comparison, γδ T cells display higher levels in males, with both genders negatively correlating with age. MAIT cells, on the other hand, exhibit no gender-based differences and manifest a negative correlation with age in both males and females. The intriguing discovery of a positive correlation among uT cells lays a foundation for future studies exploring immune-mediated diseases and their relationship with uT cells. In vitro study revealed that MAIT cells were producing IL-13 in steady-state conditions and responded robustly to the 5-OP-RU ligand, specifically in the presence of proinflammatory cytokines (IL-12/33). Our in vitro experiments showed that MAIT cells regulate the surface expression of CD69 and CD38 and produce IFNγ and effector (TNFα/GzB) cytokines. We found a similar pattern of cell surface markers and cytokines in AD. This phenotype may correspond to an activated and fully differentiated effector cell type capable of producing cytokines and acting as a cytotoxic cell, suggesting their involvement in the pathomechanism of the disease. Cyclosporin A is a potent immunosuppressing agent that significantly blocks the proinflammatory cytokines in MAIT cells, while vitamin D3 could support MAIT cell activation and IL-13 production to bring steady-state conditions. Despite sharing the Vα7.2 compartment, MAIT cells and Vα7.2+/CD161- T cells show clear differences. Vα7.2+/CD161- T cells resemble conventional T cells and do not respond to 5-OP-RU, although PMA stimulation increases the production of certain cytokines.Tétel Szabadon hozzáférhető A kénhidrogén homeosztázis szabályozása humán kalcifikált szívbillentyűben: molekuláris mechanizmusok, farmakológiai vonatkozásokCombi, Zsolt; Balla, József; Laki Kálmán doktori iskola; Általános Orvostudományi Kar; Általános Orvostudományi Kar::Belgyógyászati Intézet; Általános Orvostudományi Kar::Belgyógyászati Intézet::Nephrológiai TanszékIsmert tény, hogy a gyulladás kulcsszerepet játszik a CAVD patogenezisében és az NF-κB transzkripciós faktor a gyulladás egyik központi szabályozója. A proinflammatórikus citokinek, mint az IL-1β és a TNF-α expressziója szignifikánsan megemelkedett a CAVD-ben szenvedő betegek és zsírdús étrenden tartott ApoE-/- egerek meszesedő aortabillentyűiben. Munkacsoportunk korábban bemutatta, hogy a kénhidrogén gátolja a humán aortabillentyűben a meszesedést. Ezt igazolták kísérleti eredményeink, ugyanis az endogén H2S-termelő enzimek, a CSE és a CBS kettős géncsendesítése fokozta a mineralizációt és a gyulladást a humán kalcifikált aortabillentyűből izolált VIC sejtekben. Megvizsgáltuk, hogy a kénhidrogén az anti-kalcifikációs hatását, a gyulladás csökkentésén keresztül fejti-e ki. Eredményeink alapján, az NF-κB transzkripciós faktor géncsendesítése vagy farmakológiai gátlása megakadályozta a RUNX2 – a csontképződést szabályozó transzkripciós faktor - nukleáris transzlokációját, ami gátolta a VIC sejtek meszesedését. Megfigyeltük, hogy H2S-t felszabadító AP72 donor molekulával történt kezelés, megakadályozta az ApoE-/- egerek aortabillentyűiben és humán VIC sejtekben az NF-κB és a RUNX2 nukleáris transzlokációját, amely csökkent citokinválaszt eredményezett. Elsőként bizonyítottuk, hogy a RUNX2 kénhidrogén (CSE/CBS) általi szabályozása az NF-κB-n keresztül történik, ami kapcsolatot teremt a gyulladás és a valvuláris mineralizáció között. Feltártuk a humán aortabillentyűk H2S-szintjének metabolikus szabályozását. A CSE enzim magasabb expressziója ellenére, alacsonyabb biológiailag hozzáférhető H2S és magasabb IL-1β és TNF-α szinteket mutattunk ki CAVD betegek aortabillentyűiben az egészséges egyénekhez képest. Az eredmények tükrében, elsőként elemeztük a H2S mitokondriális oxidációjában részt vevő enzimeket, köztük a SQR, az ETHE1, az SO és a TST szerepét a valvuláris mineralizációban. Bemutattuk az AP39, egy specifikus, a mitokondriumot célzó H2S-t kibocsájtó donor molekula, anti-kalcifikációs és anti-inflammatórikus hatását. Az értekezés klinikai relevanciája, hogy az általunk vizsgált kénhidrogént felszabadító donor molekulák hosszú felezési idejűek, így a hatóanyagot lassan, szabályozott módon adják le, ezáltal biztosítják a fiziológiásan tolerálható kénhidrogén koncentrációt, így a jövőben a szív- és érrendszeri megbetegedések kezelésében potenciális gyógyszerjelöltekké válhatnak.Tétel Szabadon hozzáférhető Hematological indices in Acute ischemic strokeSadeghi , Farzaneh; Shemirani, Amir Houshang; Laki Kálmán doktori iskola; Általános Orvostudományi Kar::Laboratóriumi Medicina Intézet::Klinikai Laboratóriumi Kutató TanszékWe investigated the predictive potential of platelet indices, Neutrophil Lymphocyte rario (NLR) and lymphocyte Monocyte ratio (LMR) in Acute ischemic stroke (AIS) patients Treated with rtpa. In the meta analysis it was revealed that in the AIS patients platelet count (PC) were lower and the mean platelet volume (MPV) was higher compared to the control group. In prospective study a combination of high NLR and low LMR 24 hours post thrombolysis independently predicted poor outcome within 90 days. Our findings suggested that PC, MPV and combination of NLR/LMR can be used to improve prognostic accuracy and guide treatment decisionsTétel Szabadon hozzáférhető The role of certain traditional plants (Trigonella foenum-graecum L. and Equisetum arvense L.), in the prophylaxis and management of obesity, type 2 diabetes mellitus, and diabetic cardiomyopathyBadale, Andrea; Kiss, Rita; Cismas-Pruteanu, Andrea; Laki Kálmán doktori iskola; Általános Orvostudományi Kar::Farmakológiai és Farmakoterápiai IntézetAccording to the WHO, obesity is positioned among the most widespread diseases in the whole world. The development of diabetes and CVD, as a result of uncontrollable weight gain, with repercussions on the increase in mortality, determined medical researches to find effective treatment in the prevention and treatment of obesity and implicitly its complications. Our study aimed to delve into novel mechanisms of action and assess the therapeutic impact on insulin sensitivity in induced obesity and diabetes mellitus. We focused on two plant extracts renowned for their antidiabetic, adiposity-reducing, and cardioprotective properties: Fenugreek seeds (Trigonella foenum-graecum L.) and Horsetail extract (Equisetum arvense L.). We used diet induced obese rats to investigate the effects of chronic oral treatment with fenugreek seeds and diosgenin on insulin sensitivity and weight gain. The obesity was induced by feeding the rats with HFD and 5% sucrose solution, for six weeks. For evaluate the effects on insulin sensitivity and weight gain, the rats were also treated with different doses of diosgenin or fenugreek seeds, 1, 10 and 50 mg/kg of Diosgenin or 0.6 g/kg Fenugreek seeds, mixed into the chow. After six weeks, we measured the following metabolic parameters: body weight, food and water intake, WAT weight, and insulin sensitivity. Chronic administration of fenugreek resulted in increased body weight gain induced by a diet rich in fats and sugars. Additionally, abdominal adiposity and calorie intake were elevated in the fenugreek-treated group compared to both control and diet-induced obesity control animals. Despite its adverse effects on body weight, abdominal fat, and energy intake, fenugreek treatment did not adversely affect insulin sensitivity in peripheral tissues. Our results revealed that in high-calorie diet model, a lower dose of diosgenin, in conjunction with fenugreek, may heighten the risk of obesity. These findings warrant consideration, particularly for patients utilizing fenugreek as a dietary supplement to regulate blood glucose levels, either alone or combined with specific antidiabetic therapies. Although existing scientific reports suggest the fenugreek possesses insulin-sensitizing properties, our study failed to replicate this effect, possibly due to the relatively low dose utilized. We conclude that diosgenin in isolation does not lead to notable increases in body weight or fat accumulation. However, it likely interacts synergistically with other compounds present in fenugreek seeds. Further investigation is necessary to elucidate the mechanisms and roles of the active constituents involved. In our continued investigation into the effects of bioactive compounds from plant extracts on metabolic parameters such as body weight gain, WAT, and insulin sensitivity, we observed promising outcomes with Equisetum arvense L. extract. Our study involved five groups of male Wistar rats: a healthy control group, a diabetic control group, and three groups treated with varying doses of Equisetum arvense L. extract (50, 100, or 200 mg/kg) over a six-week period. Throughout the experiment, we assessed blood glucose levels, glucose tolerance, insulin sensitivity, SIRT1 levels, and other parameters relevant to diabetes and cardiomyopathy. Our findings revealed that Equisetum arvense L. extract induced moderate beneficial changes in blood glucose levels and elevated SIRT1 levels in cardiomyocytes. Moreover, administration of the 100 mg/kg dose notably improved insulin sensitivity. Interestingly, the extract did not significantly affect body weight, adiposity, or heart weight index. Based on our study findings, we conclude that Equisetum arvense L. extract shows promise as a supportive therapy, given its favourable impact on IR and blood glucose levels. Furthermore, its potential in averting diabetic cardiomyopathy could contribute to reduced morbidity in diabetes. However, further investigations are warranted to unravel the exact mechanisms of action of Equisetum extract and its effects across various organs.Tétel Szabadon hozzáférhető Invazív terápiás beavatkozások hatása az endothel- és thrombocyta aktivációra krónikus totális coronaria occlusióban szenvedő betegekbenIllési, Ádám; Szük, Tibor István; Kucsma, Ádám; Laki Kálmán doktori iskola; Általános Orvostudományi Kar::Kardiológiai IntézetMunkánk során krónikus totális coronaria occlusióban szenvedő betegek percutan interventiója kapcsán kialakuló endothelsejt és thrombocyta aktivációt vizsgáltunk. Ehhez három különböző időpontban nyert vérmintából meghatároztuk a thrombocyták felszíni P-szelektin expresszióját, számos adhéziós fehérje plazmakoncentrációját, egyes mikroRNS-ek relatív expresszióját, valamint a véralvadást jellemző trombingerenációs potenciált. Kutatásunk első részében a WE- és DR-technikával kezelt betegek laboreredményeit hasonlítottuk össze. A vizsgálatok alapján igazoltuk, hogy a dissectiós eljárással kezelt betegek hosszútávon fokozott endothelsejt aktivitást mutatnak, melyet az adhéziós fehérjék emelkedett plazmakoncentrációja és a megnövekedett trombingenerációs potenciál jelez. Kutatásunk második felében a beavatkozások karakterisztikájával összefüggő sejtaktivációs változásokat térképeztük fel. Ehhez négy szempont alapján két részre osztottuk a betegpopuláció tagjait. Arra a következtetésre jutottunk, hogy a magas J-CTO score-ral rendelkező, hosszú beavatkozáson áteső betegek rövid távon szignifikánsan emelkedett thrombocytaaktivációt mutatnak, míg hosszútávon többnyire az endothelsejt aktiváció dominál, melyet a hónapokkal a beavatkozás után is perzisztáló emelkedett solubilis P-szelektin koncentráció is alátámaszt. Az egyes mikroRNS-ek relatív expressziójára vonatkozó adatok némileg ellentmondásosak, így nem járultak hozzá a kutatásból származó következtetések levonásához. Laboratóriumi eredményeink arra utalnak, hogy a hosszú ideig tartó, összetett, kiterjedt érsérüléssel járó beavatkozások fokozott thrombocyta aktivációval és így magasabb ST rizikóval járnak a korai utánkövetési periódusban, míg a késői posztoperatív időszakot markáns endothelsejt aktiváció jellemzi, mely feltehetően a késői szövődményekért is felelős lehet.Tétel Szabadon hozzáférhető A Microsurgical Arteriovenous Malformation Model on the Saphenous Vessels in the RatAl-Smadi, Mohammad Walid Ahmad; Nemeth, Norbert; Al-Smadi, Mohammad Walid Ahmad; Laki Kálmán doktori iskola; Általános Orvostudományi KarDeveloping a novel AVM model using saphenous vessels in rats constitutes a significant advancement in the study of these complex vascular anomalies. This research aimed to create a non-congenital, small-caliber AVM model, distinct from existing models that typically employ artificial arteriovenous shunts of varying sizes in different locations. The methodology involved the meticulous construction of arteriovenous shunts on the saphenous vessels of 8 female Sprague Dawley rats, a process requiring advanced microsurgical skills and comparing the alterations to other 8 control female Sprague Dawley rats. This approach was chosen to minimize the risk of acute systemic hemodynamic changes often seen in other AVM models. Over a 12-week period, the model was closely monitored to evaluate any changes in cardiac and vascular histomorphology and micro-rheological parameters. A key finding from this research was that the saphenous vessel AVM model did not induce the acute hemodynamic changes typically observed in other arteriovenous shunt models. However, significant alterations in certain cardiac and vascular histomorphology parameters were noted by the end of the 12-week follow-up. This included the dilatation of shunted vessels, a characteristic feature of AVMs. Interestingly, cardiomyocytes in the AVM group exhibited notable hypertrophy, characterized by an abundance of eosinophilic cytoplasm and box-like nuclei. Furthermore, the architectural layout of the myocardium appeared disordered, indicative of myocardial disarray. Despite these alterations, there was no significant evidence of myocardial fibrosis due to microvascular ischemia in any group. Additionally, the model did not result in significant micro-rheological changes. The observed changes were likely a result of acute phase reactions rather than the presence of the shunt itself. The saphenous vessel AVM model emerges as a promising tool for studying the progression, enlargement, or destabilization of AVMs under various experimental conditions, including altered angiogenesis and vascular remodeling. Its lack of acute hemodynamic and significant micro-rheological changes positions it as an ideal model for investigating AVM presence and treatment's long-term effects. This study recommends that investigations into AVM progression, especially under varying conditions such as hypertensive or diabetic models, should begin after at least a 12- week maturation period in this model. In conclusion, this novel rat model offers a valuable pathway for enhancing our understanding of AVM pathogenesis and the effects of various interventions, while minimizing systemic circulatory impacts.Tétel Szabadon hozzáférhető Hemostatic alterations in multiple myeloma and in monoclonal gammopathy of undetermined significanceGhansah, Harriet; Kappelmayer, János; Ghansah, Harriet; Laki Kálmán doktori iskola; Általános Orvostudományi KarBortezomib (BTZ) has demonstrated its efficacy in several hematological disorders and has been associated with thrombocytopenia. In this study, we found that BTZ induces a procoagulant platelet phenotype in an experimental setting devoid of plasma proteins. We also found that patients with multiple myeloma (MM) and monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) have a hypercoagulable profile, and that in MM patients, activated protein C cannot exert its inhibitory effect on thrombin generation. We also observed low factor XIII levels in MM patients at diagnosis due to increased consumption. Hypercoagulability and ongoing fibrinolysis were detected in MM and MGUS, indicating that a disturbed hemostasis balance is already present in the latter benign condition. A bortezomib (BTZ) számos hematológiai rendellenességben bizonyította hatékonyságát, és thrombocytopeniával is összefüggésbe hozható. Ebben a tanulmányban azt találtuk, hogy a BTZ prokoaguláns vérlemezke fenotípust indukál egy kísérleti környezetben, amely mentes plazmafehérjéktől. Azt is megállapítottuk, hogy a myeloma multiplexben (MM) és a meghatározatlan jelentőségű monoklonális gammopathiában (MGUS) szenvedő betegek hiperkoagulálható profillal rendelkeznek, és az MM-es betegekben az aktivált protein C nincs hatással a trombin képződésére. A megnövekedett fogyasztás miatt alacsony FXIII szintet is megfigyeltünk MM betegeknél a diagnóziskor. Hiperkoagulabilitást és folyamatos fibrinolízist észleltek MM-ben és MGUS-ban, ami azt jelzi, hogy az utóbbi jóindulatú állapotban már megzavart a hemosztázis egyensúlya.Tétel Szabadon hozzáférhető Multimodalitás létjogosultsága a kardiológiában: a non-invazív kivizsgálástól az invazív terápiás lehetőségekigRácz, Ágnes Orsolya; Kolozsvári, Rudolf Viktor; Rácz, Ágnes Orsolya; Laki Kálmán doktori iskola; Általános Orvostudományi KarA kardiológiai képalkotó technikák fejlődésének köszönhetően a diagnosztikai és terápiás lehetőségeink párhuzamosan bővülnek. Vizsgálataink során két nagy betegcsoportot vizsgálatunk. Akut koronária szindrómán átesett betegek esetén, hogy a revaszkularizáció sikerességét mivel lehetne elősegíteni, illetve súlyos aorta sztenózisban (SAS) szenvedő betegek diagnosztikájában milyen többletinformációt adhat a szív CT, a szívultrahang mellett. Kutatásunk első részében STEMI-n és NSTEMI-n átesett betegek koronária áramlásának változását vizsgáltuk intervenció előtt és után felhasználva az érintett érszakasz 3D rekonstrukcióját. Eredményeink alapján az érintett érszakasz áramlási értékei (timi frame count – TFC) és 3D jellemzői a revaszkularizáció kimenetelét jól megjósolhatják. Minél nagyobb a lézió legszűkebb részének átmérője és területe, annál nagyobb az esély az intervenció utáni koronária áramlás csökkenésére. A hemodinamikai laborban egy személyre szabott szoftverrel néhány perc alatt kapott 3D paraméterek és a TFC mérésével együtt jó becslést adhatnánk a revaszkularizáció sikerességéről. Azokban az esetekben, amikor az intervenció után az áramlás jelentősen romlik (TFC >3), illetve a minimális lumen átmérő és terület kevésbé „szűk”, úgy GP IIb/IIIa receptor gátló kezelés pozitív hatású lehet. Kutatásunk második részében SAS-ban szenvedő és normál aorta billentyűjű pácienseket vizsgáltunk CCTA segítségével, mérve a kontraszthalmozódást (denzitást) a szinusz Valsalvában és a felszálló aortában. Az aorta billentyű állapotától függetlenül a 12 mérési régióban a centrális részeken szignifikánsan magasabb denzitások igazolódtak. SAS esetén mind a 12 mérési régióban szignifikánsan alacsonyabb kontraszthalmozódást mértünk. SAS-ban a CCTA segítéségével mért perivalvuláris denzitások jelentős része korrelációt mutatott a szívultrahanggal mért aorta billentyű nyitási területtel, valamint az egyik régió denzitás értéke szignifikáns összefüggést mutatott az összes szívultrahangos paraméterrel. Azokban az esetekben, amikor az aorta sztenózis súlyossága szívultrahangos vizsgálattal nem egyértelmű, a CCTA kiegészítő képalkotó módszerként szolgálhatna, illetve akkor is, ha nem billentyű betegség miatt készül a CCTA, és információ szükséges a billentyű állapotáról. Kutatásaink alapján elmondhatjuk, hogy a szívbetegségek diagnosztikájában nem feltétlenül szükséges megelégedni egy vizsgálómódszer eredményeivel, mivel a technika fejlődésével lehetőség nyílt további képalkotó eszközök segítségével a lehető legmegbízhatóbb diagnózis felállítására.Tétel Szabadon hozzáférhető Rekreációs testmozgás cardioprotectiv hatásának vizsgálata ösztrogén-hiányos állatmodellekenKarácsonyi, Zoltán; Pósa, Anikó; Juhász, Béla; Laki Kálmán doktori iskola; Általános Orvostudományi Kar::Ortopédiai TanszékAz első vizsgálatban a testmozgásnak a myocardiumra gyakorolt hatását vizsgáltuk petefészek-eltávolítás által kiváltott ösztrogénhiányos patkánymodellben. A tanulmány az ECM szívműködésben betöltött szerepére összpontosított. A myocardialis fibrosis, amelyet a szívben a kollagén túlzott felhalmozódása jellemez, káros szívizom-átalakításhoz és diszfunkcióhoz vezethet, és az ösztrogénhiány az állapot kialakulásához hozzájáruló tényezőként azonosítható. Az eredmények azt mutatták, hogy 12 hét mérsékelt testmozgás hatékonyan csökkentette a myocardialis fibrosist petefészek-eltávolított patkányokban. Úgy tűnt, hogy az edzés szabályozza a GSH-t, a peroxinitritet és a MMP-2-t, ami megnövekedett MMP-2 aktivitáshoz vezetett, ami elősegítette az ECM fehérjék lebontását és megakadályozta a kollagén felhalmozódását. A testmozgás az infarktusos területet is csökkentette, különösen ösztrogénhiány, zsíros étrend és elhízás esetén. Ez a csökkenés a capillarisok funkciójának, az intracelluláris redox egyensúlynak és az endothel funkciónak a javulását eredményezi. Következésképpen az edzés előnyei közé tartozott az MMP-2 útvonal modulálása, az ECM fehérje egyensúly fenntartása és a szívvel kapcsolatos szövődmények elleni védelem. A második vizsgálatban utókezelési megközelítésként az önkéntes testmozgás hatásait vizsgáltuk egy olyan patkánymodellben, amelyben triptorelin beadása által ösztrogénhiányt és ISO adásával MI-t váltottunk ki. Míg a korábbi kutatások rávilágítottak a testmozgásnak a MI-ra gyakorolt megelőző hatásaira, ez a tanulmány a post-infarctusos állapotot javító hatásokra összpontosított. Az ISO kezelés gyulladást és szabadgyökképződést váltott ki, ami kérdéseket vet fel a post-infarctusos edzés időzítésével és intenzitásával kapcsolatban. A vizsgálat megállapította, hogy a testmozgás korai megkezdése ronthatja a bal kamra remodellinget, viszont a későbbi megkezdés nem rontotta az állapotot. A testmozgás gyulladáscsökkentő hatást is kifejtett a myocardialis MPO és a TNF-α szintjének csökkentése révén. Összefoglalva, az akaratlagos testmozgásnak cardioprotektív hatásai voltak egy farmakológiailag indukált menopausalis és post-infarctusos patkánymodellben. A lehetséges pathomechanizmusok között a megnövekedett HO enzimaktivitás, az emelkedett GSH-szint és a myocardialis gyulladás csökkentése kiemelt jelentőségű. Összefoglalásként elmondható, hogy a testmozgás alapvető tényező a CV megbetegedések kockázatának csökkentésében a postmenopausás nők körében. Előnyök széles skáláját kínálja, beleértve a CV rendszer szerkezeti és funkcionális fejlesztését, a hormonális szabályozást, a gyulladáskezelést és az anyagcsere javulását. Azonban meg kell jegyezni, hogy létfontosságú a testmozgást a hormonális változásokhoz igazítani a postmenopausás nők szív- és érrendszeri funkcióinak, valamint általános egészségének megőrzése érdekében.Tétel Szabadon hozzáférhető Vesebetegségek hátterében álló genetikai eltérések vizsgálataOrosz, Petronella Éva; Szabó, Tamás; Laki Kálmán Doktori Iskola; Általános Orvostudományi Kar::Gyermekgyógyászati IntézetAz öröklődő, genetikailag meghatározott vesebetegségek nagy csoportja számos embert érint szerte a világban, melyek közül talán a policisztás vesebetegségek a legjelentősebbek. Noha monogénes betegségek, genetikailag, fenotípusosan és allélikusan heterogén kórképek. A mindkét vesében megjelenő, élethosszig növekvő ciszták jellemzően az autoszomális recesszív policisztás vesebetegségre (ARPKD) és az autoszomális domináns policisztás vesebetegségre (ADPKD) utalnak. Differenciáldiagnosztikai szempontból azonban egyéb, renális cisztás elváltozással járó ciliopátiák is felmerülhetnek, úgymint a nephronophthisis (NPHP), az autoszomális domináns tubulointerstíciális vesebetegségek (ADTKD) körébe tartozó megbetegedések és a sclerosis tuberosa (TSC). Az autoszomális recesszív policisztás vesebetegség hátterében a PKHD1 gén kóroki szerepe elsődleges, ennek ellenére a fenotípusosan ARPKD-nek megfelelő betegek 13-20%-ánál nem azonosítható mutáció a gén szekvenálásával. Munkám során arra a kérdésre kerestem a választ, hogy ilyen esetekben nem detektálható pozícióban lévő mutációk, esetleg kópiaszám változások állnak a háttérben, és a genetikai vizsgálómódszerek ilyen irányú kiterjesztése szükséges, vagy „second locus” mutációk, fenokópiák kutatása a célszerű következő lépés? Ezáltal az autoszomális recesszív policisztás vesebetegséggel született gyermekek kivizsgálása során jól alkalmazható algoritmus kialakítása volt a további cél. Kerestem továbbá azokat a fenotípusos jegyeket, melyek kimondottan erősítik az ARPKD diagnózisát. Az értekezés másik középpontja a sclerosis tuberosával, ezen belül TSC2-PKD1-folyamatos géndeléciós szindrómával (TSC2-PKD1-FGDS) élő betegek vizsgálata. Mind a sclerosis tuberosa, mind az autoszomális domináns policisztás vesebetegség diagnózisa kimondható a klinikai tünetek, hivatalos kritériumrendszerek, illetve családfa elemzés alapján. A két gént érintő nagy deléció gyanúja a klinikum alapján szintén felmerülhet, de erre teljes megerősítést csak a genetikai vizsgálat adhat. A hétköznapi gyakorlatban azonban sokszor elmarad ez a megerősítés. Munkám során arra a kérdésre kerestem a választ, mikor javasolt genetikai vizsgálatot indítványozni? Az elsődleges vizsgálat módjának meghatározása, illetve a vizsgált betegek között észleltek alapján a célzott genetikai vizsgálat kiterjesztésének indikációja is fontos kérdéskör. Vizsgálataim alapján úgy találtam, hogy a klinikailag ARPKD-nak megfeleltethető esetek egynegyede valójában fenokópia lehet, melyeket egyéb ciliopátia gén érintettsége magyaráz. A vizsgált beteganyag alapján kiemelhető, hogy a perinatális légzéstámogatás igénye, a +4 SD-t meghaladó kranio-kaudális veseátmérő, a korán (1 éves kor előtt) megjelenő hipertónia a PKHD1 mutációval magyarázható ARPKD diagnózisának valószínűségét növeli. A hasonló fenotípussal megjelenő, de PKHD1 szekvenálás alapján eme génben mutációt nem hordozó betegeknél a feltételezett diagnózis újragondolása, a klinikum, a fenotípusos jegyek újraértékelése, és fenokópiák keresése a javasolt lépés. PKHD1 kópiaszám változás keresése (pl. MLPA vizsgálattal) azon esetben javasolható, ha a PKHD1 szekvenálás során heterozigóta mutáció azonosítható és egyértelműen ARPKD-ra utal a klinikai kép, feltételezve, hogy a másik allélon nagyobb deléció található. Ritka esetben azonban a genetikai vizsgálómódszerek kombinációja sem képest mutációt azonosítani, mely az intron mutációk, illetve promoter gének eltéréseinek lehetőségével magyarázhatók. A TSC2-PKD1-folyamatos géndeléciós szindróma előfordulása ritka, a kórisme elkülönítése a sclerosis tuberosa vagy ADPKD eseteitől olykor nehézkes (pl. nem típusos esetben, a sclerosis tuberosa tipikus tüneteinek hiányában, kezdetben csupán policisztás vesék megjelenésével). Azonban a korán megjelenő, számukban és méretükben rapidan növekvő veseciszták (3 éves kor előtt >10 ciszta, átmérőjük meghaladja a 2 cm-t), illetve sclerosis tuberosa kritérium tüneteinek társulása esetén mindenképpen javasolt a célzott genetikai vizsgálat. Elsőként javasolt a TSC2 és a PKD1 gének MLPA vizsgálata nagy deléciók feltérképezésére, vagy újgenerációs szekvenálás végzése. A genetikai vizsgálat kiterjesztése a nem típusos TSC2-PKD1-FGDS esetén jön szóba, kifejezetten akkor, ha korai vagy rekurráló malignus tumorok alakulnak ki a betegnél. A vizsgálat korai elvégzését indokolja, hogy a pozitív eredmény a gondozó gyermeknefrológus utánkövetési stratégiáját nagyban meghatározza: gyakoribb képalkotó és laborvizsgálatok, sűrű vérnyomáskontroll szükséges a fokozott progresszió miatt, illetve az esetleges terápiás megfontolásokra is befolyással lehet a pontos genetikai diagnózis ismerete. Továbbá az érintett családoknak joguk van ismerni, a korán, akár a második életévtizedben bekövetkező végstádiumú veseelégtelenség rizikóját.Tétel Szabadon hozzáférhető A tápláltsági állapot összefüggése gyermekkori neoplasztikus és gyulladásos bélbetegségekkelKadenczki, Orsolya; Kiss, Csongor; Laki Kálmán doktori iskola; Általános Orvostudományi KarA tápláltsági állapot felmérése és értékelése a betegellátás szerves része, hiszen a kóros tápláltsági állapot jelentősen befolyásolhatja a betegség kimenetelét, illetőleg önmagában is kezelést igénylő kórállapotot képvisel. Az általunk vizsgált daganatos betegeket elsősorban az alultápláltság kialakulásának veszélye fenyegeti, szemben a gyulladásos bélbetegségben szenvedőkkel, akiknél az obezitás világszerte észlelhető pandémiájának következtében sokkal inkább az elhízás jelent egyre nagyobb problémát. Vizsgálatunk az első, mely antropometriai módszerekkel (testtömeg (BW), testmagassághoz tartozó elvárt testtömeg (WFH), testtömeg index (BMI) Z-score, ideális testtömeg százalék (IBW%) és fogyás % (F%)) felmérte és követte a rosszindulatú hematológiai betegségben és szolid tumorban szenvedő magyar gyermekek tápláltsági állapotát a diagnózis idejétől a kezelés végéig, illetve értékelte annak hatását a túlélésre. Elsőként értékeltük a gyulladásos bélbetegségben szenvedő magyar gyermekek tápláltsági állapotát a diagnózis idejében, határoztuk meg az obezitás prevalenciáját és annak hatását a betegség aktivitására. Daganatos gyermekek esetében a diagnózis idejében a gyermekek 4-5%-a bizonyult alultápláltnak a különböző Z-score-ok alapján, míg IBW%-kal 30,5%-uk. A diagnózis idején BMI Z-score és IBW% alapján alultápláltnak bizonyult szolid tumoros betegek 5 éves túlélése jelentősen rosszabb volt, mint a jól táplált társaiké. A kezelés hatására a betegek tápláltsági állapota romlott, továbbra is az IBW% jelezte legnagyobb arányban az alultáplált gyermekeket, melyhez közel hasonló eredményt kaptunk a F%-kal is. Mind a hematológiai, mind a szolid tumoros betegek túlélési esélye csökkent a tápláltsági állapot romlásának köszönhetően. A mortalitás rizikója kifejezetten magasnak bizonyult azoknál a hematológiai betegségben szenvedő gyermekeknél, akik testtömegük 20-30%-át veszítették el. A kezelés végére a szolid tumoros betegek tápláltsági állapota nem javult, ők többnyire progresszív betegségben szenvedtek és később meghaltak. Megállapítottuk, hogy az IBW% tűnik a legérzékenyebb módszernek az alultápláltság megítélésére. Továbbá a BMI Z-score mindkét csoportban, és a jelentős mértékű testtömeg vesztés a hematológiai csoportban hatással lehet a betegség kimenetelére és szerepet játszhat a prognózis becslésben. Crohn betegség (CD) és colitis ulcerosa (CU) diagnózisával a HUPIR adatbázisban (Hungarian Pediatric IBD Registry) rögzített gyermekek esetében kétszer (CU), illetve háromszor (CD) több obez gyermeket azonosítottunk IBW%-kal, mint BMI Z-score-ral. Szignifikáns negatív korrelációt találtunk a különböző antropometriai módszerek és a betegség aktivitás között CD-ben, azaz minél alultápláltabb volt a beteg, annál aktívabb volt a betegsége. Ezzel szemben CU-ban egy U-alakú korrelációt találtunk, azaz mind az alul-, mind a túltáplált gyermekek betegség aktivitása fokozott volt, mely összefüggésre a statisztikai elemzés során az IBW% hívta fel a figyelmünket. Vizsgálatunk elsőként vetette fel az tápláltsági állapot bimodális hatását a betegség aktivitására CU-val diagnosztizált gyermekeknél. Továbbá az IBW% sokkal hasznosabb antropometriai paraméternek bizonyult az obes gyulladásos bélbeteg gyermekek azonosításában. Assessment and evaluation of nutritional status is an integral part of patient care, since abnormal nutritional status can affect the outcome of the disease and represents a medical condition requiring treatment. Patients with malignancies are primarily at risk of developing undernutrition, in contrast to children with inflammatory bowel disease, for whom overweight is a increasing problem in the era of “obesity pandemic”. Our study is the first which assessed and followed the nutritional status of Hungarian children suffering from malignant hematological diseases and solid tumors from the time of diagnosis to the end of treatment and evaluated its effect on survival using anthropometric methods (body weight (BW), expected body weight for height (WFH), body mass index (BMI) Z-score, ideal body weight percentage (IBW%) and weight loss % (WL%)). We assessed the nutritional status of Hungarian children suffering from inflammatory bowel disease at the time of diagnosis, determined the prevalence of obesity and its effect on the activity of the disease. In the case of children with cancer, at the time of diagnosis 4-5% of the children were undernourished based on various Z-scores, while 30.5% of them were identified as undernourished with IBW%. Five-year survival rate of undernourished solid tumor patients at the time of diagnosis, (nutritional status evaluated by BMI Z-score and IBW%), was worse than their well-nourished counterparts. As a result of treatment, nutritional status of patients worsened. IBW% indicated still the highest proportion of children with undernutrition. We obtained almost similar results with the WL%. The probability of survival of both hematological and solid tumor patients decreased due to the deterioration of nutritional status. The risk of mortality was found to be particularly high in children with hematological diseases who lost 20-30% of their body weight. By the end of the treatment, the nutritional status of patients with solid tumors did not improve, they mostly suffered from progressive disease and later died. We found that IBW% appears to be the most sensitive method for assessing undernutrition. Furthermore, the BMI Z-score in both groups and significant weight loss in the hematology group may affect the outcome of the disease and may play a role in the prognosis estimation. In the case of children diagnosed with Crohn's disease (CD) and ulcerative colitis (CU), registered in the HUPIR database (Hungarian Pediatric IBD Registry), twice (UC) and three times (CD) more obese children were identified by IBW% than by BMI Z-score. We found a significant negative correlation between different anthropometric methods and disease activity in CD, i.e. the more undernourished the patient, the more active the disease itself. On the other hand, we found a U-shaped correlation in CU, i.e. the disease activity was increased among undernourished and obese children, too. The connection was drawn to our attention applying IBW% during statistical analysis. Our study was the first to raise the bimodal effect of nutritional status on disease activity in children diagnosed with CU. Furthermore, IBW% proved to be a much more useful anthropometric parameter in the identification of obese children with inflammatory bowel disease.Tétel Szabadon hozzáférhető A kevésbé invazív surfactant terápia sikerességét befolyásoló klinikai és technikai tényezők vizsgálata koraszülöttekbenBalázs, Gergely; Balla, György; Laki Kálmán Doktori Iskola; Általános Orvostudományi Kar::Gyermekgyógyászati IntézetAz exogén surfactant pótlás az RDS kezelésének leghatékonyabb terápiás eszköze. Az elmúlt évtizedben számos, korai CPAP mellett kivitelezhető, ezáltal a gépi lélegeztetés elkerülését lehetővé tévő módszert dolgoztak ki. A közelmúltban végzett szisztematikus áttekintések és metaanalízisek eredménye szerint a surfactant adás egyéb módjaival összehasonlítva a LISA alkalmazása bizonyult a legkedvezőbbnek RDS-ben szenvedő koraszülöttekben. Ennek ellenére a mai napig jelentős az adverz kimenetellel társuló, beavatkozást követően gépi lélegeztetést igénylő esetek száma. Az érintett populáció kimenetelének javításában központi szerepe van a LISA utáni CPAP failure megelőzésének. Munkánk középpontjában a LISA sikerességét befolyásoló klinikai és technikai tényezők vizsgálata állt. Eredményeink szerint a 33. gesztációs hét előtt született koraszülöttekben elvégzett LISA után viszonylag gyakran van szükség a surfactant adás ismétlésére vagy gépi lélegeztetésre az első 72 órában. Ebben a populációban az egyszeri LISA sikere kedvező mortalitással és morbiditási mutatókkal társul. Az első LISA kimenetelének független prediktora a születési súly, az anyai életkor, a felvételi testhőmérséklet, az első órában regisztrált legmagasabb vagy a LISA időpontjában észlelt RSS, a poractant alfa dózisa és a CRP értéke. A prediktív modellünk segítséget adhat az egyszeri LISA alkalmazásából legtöbbet profitáló koraszülött populáció azonosításában, illetve a kezelési indikációk személyre szabásában. Vizsgálataink alapján megállapítható, hogy a két összehasonlított katétertípussal a LISA egyformán kivitelezhető gyakorlott neonatológusok által. Az eszközválasztás nem befolyásolta a beavatkozás technikai sikerességét, illetve biztonságosságát. Az alkalmazása során észlelt kedvezőbb oxigenizáció alapján a félmerev katéter előnyösebbnek bizonyult a nasogastricus szondával szemben. Eredményeink hozzájárulhatnak más NIC-ek helyi ajánlásainak kidolgozásához. A LISA-val kapcsolatos tudásanyag fokozatos bővülése mellett még sok a megválaszolatlan kérdés. Sürgető az extrém éretlen koraszülöttekben való alkalmazás további vizsgálata, kiemelten fontos feladat ebben a magas rizikójú populációban a korai profilaktikus LISA létjogosultságánk tisztázása. Emellett jól megtervezett RCT-k szükségesek a LISA és a volumen garantált lélegeztetés mellett végzett INSURE összehasonlítására, a LU kritériumokon alapuló indikációk pontosítására, az analgosedatio kritériumainak és módjának meghatározására, továbbá a rövid- és a hosszútávú kimenetellel kapcsolatos kérdések megválaszolása érdekében. A beavatkozás technikai kivitelezését illetően is további vizsgálatokra van szükség, elsősorban a katéterpozíció megerősítésének módja és a videolaryngoscopia szerepének tisztázására. Összefoglalásként elmondható, hogy a tranzíciót elősegítő és a spontán légzést támogató LISA, illetve a köré épülő komplex ellátási stratégia jelentősen hozzájárul a koraszülöttek halálozásának, illetve a túlélők krónikus morbiditási rátáinak csökkentéséhez.Tétel Szabadon hozzáférhető A sarcopenia prevalenciája és a sarcopenia életminőségi kérdőív (SarQoL) értékelése közösségben élő, járóbeteg, posztmenopauzában lévő magyar nők körébenPap, Zoltán Domokos; Bhattoa, Harjit Pal; -; Laki Kálmán doktori iskola; Általános Orvostudományi Kar::Laboratóriumi Medicina Intézet::Klinikai Laboratóriumi Kutató TanszékAz Egészségügyi Világszervezet (World Health Organization (WHO)) adatai szerint a 60 év felettiek százalékos aránya 2050-re legalább 1,5-szeresére emelkedhet. Az életkor előrehaladtával különböző változások mennek végre a személy szervezetében. A legismertebb elváltozások a csonttömeg csökkenésével járó osteoporosis, valamint a sovány testtömeg megfogyatkozásával járó sarcopénia. amely a mobilitás, a táplálékfelvétel és a tápláltsági állapot, valamint az általános önállóság megváltozásában és az életminőség romlásában nyilvánul meg. Annak tudatában, hogy a sarcopenia magyarországi prevalenciáját illetően hézag van ismereteinkben, jelen tanulmány egyik célja a sarcopenia előfordulási gyakoriságának meghatározása volt egy posztmenopauzában lévő magyar kohorszban az EWGSOP2 konszenzus ajánlásának felhasználásával. Miután pedig a vizsgálatnak része volt a SarQoL kérdőív magyar változatának kitöltése, külön megvizsgáltuk és értékeltük a kérdőív diszkriminatív erejét, a belső konzisztenciáját, valamint a padló- és plafonhatását. Az EWGSOP2 által részletezett algoritmus szerint haladva, a vizsgálatunkban 40 (40%) személynél a SARC-F kérdőív eredménye alapján a sarcopenia diagnózisa felmerült, őket tovább vizsgálva 36 személynél az izomerő alapján a sarcopenia valószínűsíthető volt, 31-nél az izomtömeg alapján bizonyítottá vált a sarcopenia, 8-nál pedig a fizikai teljesítőképesség értékelését követően súlyos sarcopeniát diagnosztizáltunk. 5 személy esetében presarcopenia kritériumai igazolódtak. A SarQoL kérdőív magyar változatának belső konzisztenciája magas szintű volt, és statisztikailag szignifikáns korreláció volt az összesített és az egyes domének pontszámai között.Tétel Szabadon hozzáférhető Akut vesekárosodás komplex vizsgálata gyermekkori hemato-onkológiai betegségekbenBiró, Erika; Szabó, Tamás; Laki Kálmán doktori iskola; Általános Orvostudományi Kar; Általános Orvostudományi Kar::Gyermekgyógyászati IntézetBevezetés: A szakirodalmi adatok szerint is aluldiagnosztizált az akut veseelégtelenség a hemato-onkológiai betegcsoportban kialakuló csökkent izomtömeg okozta alacsonyabb szérum kreatinin érték, valamint a potencionális akut vesekárosodá lappangó, tünetszegény megjelenése miatt. Pedig a haemato-onkológiai kezelések kapcsán a betegek nefrotoxikus terheltsége magasabb az átlaghoz képest. A tumor lízis szindróma az onko-hematológia egyik legsúlyosabb sürgősségi állapota, az ehhez társuló akut vesekárosodás pedig az egyik leggyakoribb szövődmény. Módszertan: A retrospektív adatelemzést tartalmazó kutatási tervünket ennek a rizikócsoportnak a komprehenzív vizsgálatára terveztük, kiemelve a tubuláris funkciók szerepét, hiszen a patofiziológiai kutatások során ennek domináns szerepe igazolódott : I: Konvencionális és tubuláris marker (N-acethyl-β-D-glükozaminidáz (NAG)) használatával is vizsgáltuk az akut veseelégtelenség előfordulásának gyakoriságát, jellegét; használva az American Association for Clinical Chemistry (AACC) guidelinenek megfelelő új definíciórendszert. II: Országos elemzés keretében vizgsálatuk a leukémiás és limfómás betegcsoportot a tumor lízis szindróma és akut veseelégtelenség szemszögéből, kiegészítve azt az egyik legnehezebb döntés, a dialízis kezelés szükségességének dilemmájával. Eredmények: Vizsgálataink egyértelműen jelzik, hogy a rutin vesepanel kiegészítése egy vizelet tubuláris markerrel (mint a NAG) javíthatja az akut veseelégtelenség kimutatását és az “AACC guideline” alapján az akut veseelégtelenség etiológiai okai tisztázásában is segíthet. A gyermekkori tumor lízis szindróma elemzése rámutatott az akut nefrológiai szövődmények gyakoriságára, illetve a foszfátkinetika jelentőségére. A súlyos veseérintettséget leginkább megjósló paraméternek a szérum foszfát napi változása adódott, mely segíthet kiválasztani azokat a rizikóbetegeket, akiknél a dialízis kezelés szükséges lehet, illetve a kezelés korábbi elkezdésére sarkallhat.Tétel Szabadon hozzáférhető Neurovaszkuláris modellek használata az agyi öregedési folyamatok vizsgálatában és az Omecamtiv Mecarbil kardiovaszkuláris hatásainak jellemzéseFülöp, Gábor Áron; Tóth, Attila; Ungvári, Zoltán; Fülöp, Gábor Áron; Laki Kálmán doktori iskola; Debreceni Egyetem::Általános Orvostudományi Kar::Kardiológiai Intézet::Klinikai Fiziológiai TanszékMind a demencia, mind pedig a szívelégtelenség prevalenciája növekedést mutat az öregedéssel párhuzamosan. A két betegség együttesen közel 100 millió embert érint világszerte, ennek ellenére a demencia esetében mind a megelőzés, mind pedig a kezelés területén igen csekély eredményeket sikerült elérni. Ezzel szemben a szívelégtelenség gyógyszeres és eszközös terápiája is jelentős fejlődésen ment keresztül az utóbbi évtizedben. Mindezen eredmények ellenére a 10 éves túlélés így sem éri el a 40%-ot. Munkánk során célunk volt a kognitív diszfunkció patofiziológiájának pontosabb megértése és a csökkent ejekciós frakcióval járó szívelégtelenség kezelésére fejlesztett direkt miozin aktivátor Omecamtiv mecarbil in vivo és in vitro hatásainak pontosabb megértése. A kísérleteink során számos in vivo és in vitro módszert alkalmazva egyrészt megállapítottuk, hogy az öregedéssel megjelenő IGF-1 hiány az agyi artériákban a magas vérnyomásra adott adaptív válaszok károsodását okozza. Ezen hatás részben hozzájárulhat az artériás nyomáshullám mélyebb rétegeket elérő penetrációjához, fokozza az erek sérülékenységét, mely kutatócsoportunk további közleményei alapján mikrovérzések kialakulásához, lokális neuroinflammációhoz és következményes kognitív diszfunkcióhoz vezethet. Másrészt megállapítottuk, hogy az agyi vénás nyomásfokozódás egérmodellben a vér-agy gát károsodását okozza, ami génexpressziós szinten is igazolt neuroinflammációhoz és következményes kognitív károsodáshoz vezet. Végül pedig igazoltuk, hogy a direkt miozin aktivátor Omecamtiv Mecarbil dózisfüggő módon diasztolés diszfunkcióhoz és tranziens elektromechanikus alternansz kialakulásához vezethet. Ezen hatásokat in vivo és in vitro mérésekkel is igazolni tudtuk patkánymodellen, valamint humán és kutya szívizomsejteken, is. Továbbá igazoltuk, hogy a tranziens elektromechanikus alternansz T-hullám alternanszal is jár, mely irodalmi adatok alapján kamrai arrythmiák kialakulásához vezethet. Mindezen eredmények negatív fényt vethetnek az OM pozitív inotróp hatására. Kutatási eredményeink alapján közelebb kerülhetünk ahhoz, hogy a demencia kezeléséhez új támadáspontokat találjunk, illetve ahhoz, hogy az Omecamtiv Mecarbil hatásmechanizmusának megértése által meg tudjuk előzni a potenciálisan fatális mellékhatások kialakulását a szer alkalmazásakor.Tétel Szabadon hozzáférhető A pitvarfibrilláció krioballonos ablációja előtt elvégzett háromdimenziós transoesophagealis echokardiográfiás tüdővéna-képalkotás klinikai jelentőségeNagy, László Tibor; Csanádi, Zoltán; Laki Kálmán Doktori Iskola; Debreceni Egyetem::Általános Orvostudományi Kar; Debreceni Egyetem::Általános Orvostudományi Kar::Kardiológiai Intézet::Kardiológiai TanszékHáttér: A bal pitvar és a pulmonális vénák (PV) anatómiai jellemzői fontosak lehetnek a pitvarfibrilláció (AF) kezelésére alkalmazott 28 mm-es második generációs krioballon (CBG2) abláció eredményessége szempontjából. A szív komputertomográfia (CCT) az abláció előtti képalkotás arany standardjának tekinthető. Újabban a háromdimenziós transoesophagealis echokardiográfiát (3DTOE) javasolják a CB-abláció szempontjából releváns szívstruktúrák preprocedurális értékelésére. A 3DTOE pontosságát más képalkotó eljárásokkal nem validálták. Célkitűzés 1: Prospektív módon értékeltük a 3DTOE képalkotás megvalósíthatóságát és pontosságát a PV struktúrák értékelésére a pulmonálisvéna- izoláció (PVI) előtt. Ezen kívül CCT-t használtunk a 3DTOE-vel kapott mérések validálására. Módszerek 1: 67 beteg (59,7 % férfi, átlagéletkor 58,5 ± 10,5 év) PV anatómiáját értékeltük 3DTOE és CCT felvételek alapján a CBG2-vel elvégzett PVI előtt. A következő paramétereket mértük: a PV szájadék területe (OA), a pulmonálisvéna-szájadék hosszabb és rövidebb tengelyátmérője, a carina és a bal oldalsó redő (LLR) szélessége. A technikák közötti egyezés értékelése Pearson korrelációs együtthatóval végzett lineáris regresszió és Bland-Altman-analízis alapján történt. Eredmények 1: A 3DTOE és a CCT képalkotás direkt összehasonlítása klinikailag elfogadható technikák közötti egyezést mutatott a jobb felső PV (RSPV) OA és annak hosszabb (a) és rövidebb (b) tengelyátmérője, az LLR és a bal felső PV b átmérője vonatkozásában. Célkitűzés 2: Megvizsgáltuk ezen paraméterek prediktív értékét a 28 mm-es CBG2-vel elvégzett PVI-t követő aritmiarecidívára (AR) vonatkozóan. Módszerek 2: 111 beteget (67 férfi, átlagéletkor 58,06 ± 10,58 év) követtünk, akiknél a paroxizmális AF miatt CBG2-vel elvégzett PVI előtt 3DTOE-t végeztünk. AR esetén "pontról pontra" történő ismételt ablációs beavatkozást ajánlottunk és meghatároztuk az elektromosvezetés-visszatérést mutató PV-ket. Eredmények 2: A 617 ± 258,86 napos átlagos követési idő alatt 65 beteg (58,9%) maradt AR-mentes. A hosszabb RSPV b volt az AR egyetlen szignifikáns előrejelzője (HR 1,059; 95% CI 1,000-1,121; p=0,048). Az RSPV b ≥ 28 mm háromszoros (HR 3,010; 95% CI 1,270-7,134, p=0,012) kockázatnövekedést eredményezett az AR vonatkozásában. Az RSPV b és az AR közötti összefüggés független volt a krioapplikációk biofizikai paramétereitől. A 25 ismételt beavatkozáson átesett betegnél az RSPV-ben 1,75-ször nagyobb valószínűséggel találtunk elektromosvezetés-visszatérést, mint a másik 3 PV-ben összesen. Következtetések: Az RSPV paraméterek, az LLR és az LSPV b részletes értékelése az AF abláció előtt elvégzett 3DTOE-vel megvalósítható. A 3DTOE-vel mért RSPV b a CBG2-vel elvégzett PVI után az AR szignifikáns előrejelzője lehet. A 28 mm-t meghaladó RSPV b esetén alternatív PVI technikák vagy nagyobb ballon használata megfontolandó.Tétel Szabadon hozzáférhető A hidrogén-szulfid hatása neutrofil granulociták által vezérelt gyulladásos folyamatokraGarai, Dorottya; Nagy, Péter; Dorottya; Laki Kálmán doktori iskola; Debreceni Egyetem::Általános Orvostudományi KarTétel Szabadon hozzáférhető A hidrogén-szulfid jelátviteli molekula detektálása fiziológiás rendszerekbenDitrói, Tamás; Nagy, Péter; Laki Kálmán doktori iskolaA munka során hidrogén-szulfid vérben történő detektálására dolgoztunk ki olyan monobromobimánt alkalmazó módszert, amellyel az eddigieknél pontosabban és megbízhatóbban elvégezhető az analízis. Az előkészítés környezeti változóit egyenként vizsgálva meghatároztuk, hogy mely paraméterek milyen mértékben vannak hatással a végeredményre, amiből azt is megállapítottuk, hogy a jelenleg irodalomban megjelent metodikai leírások nem elégségesek a kísérleti eredmények pontos reprodukálásához. Az irodalomban fellelhető módszerek összehasonlításával bemutattuk, hogy ezek az effektusok valóban felelősek lehetnek a publikált adatok közötti jelentős, akár nagyságrendi eltérésekért. Megállapítottuk, hogy ennek a bizonytalanságnak az oka vérben lévő kötött szulfid-tartalékokból való lassú, dinamikus egyensúlyon keresztül történő, alkilálás hatására bekövetkező hidrogén-szulfid felszabadulása. A paraméter-függések vizsgálatának eredményeire alapozva egy olyan módszert állítottunk össze és validáltunk, amellyel megbízható, reprodukálható eredményeket kaphatunk vérminták analízise során, valamint biztosíthatjuk összehasonlíthatóságukat. Az eljárás validálásához megmutattuk, hogy a módszerrel nyert eredmények az eddig publikált módszereknél jobban reprodukálhatóak, valamint igazoltuk, hogy a fagyasztás/olvasztás folyamata nem befolyásolja a mért szulfid szinteket. A klinikai alkalmazhatóság validálásához több betegmintát is rendelkezésünkre bocsátottak együttműködő partnereink. Ezek közül a legfontosabbak az etilmalonsav enkefalopátiás betegek plazmái voltak, amelyeknél nagyon jelentős vérbeli szulfid növekedést tudtunk detektálni a vártak szerint. Emellett egy kísérleti fázisban lévő szulfid-donor tulajdonsággal rendelkező gyógyszer esetén is meg tudtuk mutatni, hogy a kezelt betegek vérében a mérhető hidrogén-szulfid szint kis mértékben, ám szignifikánsan megnőtt, igazolva módszerünk és egyben a hatóanyag alkalmasságát is. A módszert felhasználtuk örökletes, kén-metabolizmust érintő ritka betegségek vizsgálatára is. A kezdetben felállított hipotézisünket megcáfoltuk, miszerint a kén-hidrogén termelésében érintett enzimútvonalak sérülése mérhető változást okoz a vérbeli kén-hidrogén koncentrációban. Ennek vélhető magyarázata a katabolikus útvonalak fokozott jelentősége a szintézissel szemben, amelyet a CBS enzim aktivitásának és a mért H2S szintek korrelációjának hiányában már korábban is feltételeztünk.Tétel Szabadon hozzáférhető Új információk a XIII-as véralvadási faktor struktúrájával, hiányával és végstádiumú vese betegekben bekövetkezett változásaival kapcsolatbanHurják, Boglárka; Muszbek, László; Hurják, Boglárka; Laki Kálmán doktori iskola; Debreceni Egyetem::Általános Orvostudományi Kar::Laboratóriumi Medicina Intézet::Klinikai Laboratóriumi Kutató TanszékA FXIII véralvadási faktor védő/stabilizáló funkciót ellátó B-alegysége egy 80 kDa molekulasúlyú glikoprotein, mely két N-glikozilációs helyet tartalmaz. A glikánok FXIII-B szerkezetében és funkciójában betöltött szerepét ezidáig még nem vizsgálták. Ezért célunk volt a FXIII-B-hez kapcsolódó glikánok felszabadítása, majd ezt követően a pontos szerkezetük azonosítása, valamint egy olyan módszer kidolgozása, mely lehetővé teszi a fehérje natív körülmények között történő deglikozilációját, hogy megvizsgáljuk milyen hatása van a glikánoknak a FXIII-B dimer szerkezetére, valamint keringésben eltöltött félélet idejére nézve. Az aszparaginhoz kapcsolódó szénhidrátokat a humán FXIII-B-ről PNGase F enzimmel vágtuk le. A felszabadult N-oligoszacharidokat fluoroforral jelöltük és kapilláris elektroforézissel vizsgáltuk. A glikánok pontos szerkezetének azonosításához exoglikozidáz alapú szekvenálást és adatbázist használtunk. A deglikozilált FXIII-B szerkezetét gélfiltrációval vizsgáltuk. A deglikozilált és natív FXIII-B plazmából történő kiürülését FXIII-B knock-out egerekben vizsgáltuk és hasonlítottuk össze. A PNGase F emésztés teljesen eltávolította az N-glikánokat a denaturált fehérjéről. A natív fehérje deglikozilációját emelt koncentrációjú ismételt PNGase F emésztéssel értük el. A FXIII-B alegységen 9 cukorstruktúrát azonosítottunk, melyből 3 fukozilált volt és mindegyik struktúra legalább 1 sziálsavat tartalmazott. A deglikoziláció nem változtatta meg a FXIII-B natív dimer szerkezetét, de felgyorsította kiürülését a FXIII-B knock out egerek keringéséből. Mi írtuk le először a FXIII-B-n jelenlévő N-glikánok szerkezetének részletes jellemzését. Sikeresen végrehajtottuk a natív fehérje teljes deglikozilációját. Eredményeink alapján elmondhatjuk, hogy kapcsolódó glikánok nem szükségesek a FXIII-B dimer képződéséhez, de nagy valószínűséggel meghosszabbítja a FXIII-B felezési idejét a keringésben. A FXIII ellenes autoantitestek okozta vérzési hajlam egy ritka de súlyos rendellenesség. A diagnózis és kezelés kihívásait jól mutatja a 67 éves női betegünk esete, akinek a kórelőzményeiben vérzéses komplikációt nem írtak le, azonban váratlanul egy hatalmas muszkuláris hematómája alakult ki. Vak korrekció nélkül a FXIII aktivitást 17%-nak mértük, azonban a vakkal történő korrekciót követően a beteg FXIII aktivitás értéke a detektálhatósági határ alatt volt, ezt az eredményt szintén alátámasztotta, hogy a beteg plazmájában a fibrin láncok között keresztkötések nem alakultak ki. A FXIII-A-t ELISA technikával nem tudtuk detektálni, azonban Western blot technikával szemmel látható volt a FXIII-A jelenléte. A betegben jelenlévő autoantitestek nagy affinitással kötődtek a FXIII-A2-höz. Az inhibitor 74 jelentős gátló hatását jól mutatja a magas inhibitor titer, melyet Bethesda egységben adtunk meg, valamint az, hogy a betegből származó IgG már alacsony koncentrációban is nagymértékű gátlást fejtett ki. Fő biokémiai hatását a Ca2+ által kiváltott aktiváció gátlásán keresztül fejtette ki. A betegnél alkalmazott eradikációs terápia sajnos csak részben volt sikeres. Négy hónappal az utolsó vérzéses komplikációt követően a beteg pulmonáris embóliával komplikált mélyvénás trombózist kapott. A végstádiumú vesebetegségben szenvedők esetében a hemosztázis zavara gyakori, mely vérzéses és trombotikus szövődményként egyaránt megnyilvánulhat. Az alvadási és fibrinolitikus faktorok vizsgálata segíthet felfedni az okokat, melyek ezen paradox helyzet hátterében állnak. Ennek érdekében a fibrin képződéshez és stabilizációjához nélkülözhetetlen komponenseket vizsgáltunk HDF- és HD kezelésben részesülő ESRD betegekben. A dialízis előtt mért fibrinogén, FXIII antigén koncentráció és FXIII aktivitás emelkedett értékeket mutatott. A betegekben zajló gyulladásos állapotok, melyet a CRP koncentrációk mérésével jellemeztünk kulcsfontosságúak voltak a fibrinogén koncentrációk esetén. A négy órán keresztül tartó HDF és HD kezelések alatt a fibrinogén koncentrációk és a FXIII szintek fokozatos emelkedést mutattak. Azonban az albuminra történő korrekciót követően már csak a FXIII szintek mutattak jelentős emelkedést a kezelések előrehaladtával. A két kezelési típus között nem találtunk szignifikáns különbséget. Ennek alapján elmondható, hogy ez ESRD betegekben megfigyelt emelkedett fibrinogén és FXIII szintek hozzájárulhatnak a fokozott trombózis rizikóhoz.