Molekuláris patológiai vizsgálatok klinikai döntéstámogató értékének elemzése

Abstract

A dolgozat központi témája a molekuláris patológiai vizsgálatok klinikai jelentősége, különös tekintettel az onkológiai döntéshozatalra. A kutatás célja az volt, hogy egészségügyi menedzsment szempontból elemezze, miként támogatják ezek a vizsgálatok a személyre szabott orvoslást és a célzott terápiák kiválasztását a mindennapi gyakorlatban. A vizsgálat a Debreceni Egyetem Klinikai Központjában elvégzett elemzésekre fókuszált. A dolgozat egy retrospektív adatfeldolgozáson alapuló kutatás, amely a Patológia Intézet, Molekuláris Daganatpatológiai Laboratórium korábbi vizsgálati eredményeit elemezte. Különböző daganattípusok (tüdő, vastagbél, cutan melanoma, petefészek és prosztata) genetikai eltéréseit, azok gyakoriságát és terápiás relevanciáját vizsgáltuk. A diagnosztikában monogénes vizsgálatokat és új generációs szekvenálást (NGS) alkalmaztunk. Értékeltük a leletkiadási hatékonyságot (turn-around time – TAT) és a vizsgálatok finanszírozási hátterét is. A dolgozat bemutatja a korszerű molekuláris diagnosztikai eljárásokat, kiemelve a nukleinsav-alapú vizsgálatok jelentőségét. Részletesen tárgyalja a liquid biopsziát, mint a nem-invazív daganatkövetés eszközét. Ismerteti a célzott terápiák (pl. tirozin-kináz gátlók, immunterápiák) működési mechanizmusát és a hozzájuk kapcsolódó biomarkereket (pl. EGFR, KRAS, BRAF, HER2). Intézetünkben végzett vizsgálatok száma az elmúlt tíz évben fokozatosan emelkedik, tükrözve a precíziós onkológiai szemlélet térnyerését és a klinikai igények bővülését. Tüdő adenocarcinoma esetében monogénes vizsgálati eredményeink alapján megállapítható, hogy az esetek 29,4%-ában tudtunk célzott terápiás javaslatot megfogalmazni, míg új generációs szekvenálással (NGS) ez az arány 43,9%-nak bizonyult, ami klinikai szempontból kiemelkedően kedvező aránynak tekinthető. Az NGS alkalmazása jelentős előrelépést jelent a terápiás döntéshozatal támogatásában, mivel nagyobb arányban teszi lehetővé klinikailag releváns genetikai eltérések azonosítását és ezáltal a személyre szabott kezelés megválasztását. Colorectális tumorok esetében a detektált genetikai eltérések közül a legnagyobb arányban a KRAS gén mutációi fordultak elő, ami a mutációt hordozó esetek 72,4%-ának felel meg. A második leggyakoribb eltérés a BRAF génben jelentkezett, amely 29 esetben (13,8%) volt kimutatható. NRAS génmutáció 17 beteg mintájában igazolódott, ami a mutáns esetek 8,1%-át tette ki. A KRAS és NRAS mutációk jelenléte kizárja az EGFR-gátló kezelés hatékonyságát, ezért ezek vizsgálata elengedhetetlen a terápiás döntés előtt. Célzott terápiás lehetőség elsősorban a KRAS c.34G>T; p.Gly12Cys mutáció, valamint a BRAF génvariánsok jelenléte esetén merül fel. A vizsgált minták alapján az ilyen jellegű, célzott kezelési lehetőséget felvető genetikai eltérések a mutáns esetek mintegy 19,5%-ában voltak jelen. Cutan melanoma esetében a betegek felében BRAF mutáció a driver eltérés, amelyre specifikus gátlószerek (pl. vemurafenib) állnak rendelkezésre. Ovarium és prosztata daganatok esetében a BRCA1 és BRCA2 mutációk azonosítása utat nyit a PARP-gátló kezelések (pl. olaparib) előtt. Jelenleg az alkalmazott molekuláris technikával ovárium tumorok esetében az esetek 21,8%-ban sikerült a klinikai döntést támogatnunk, míg ez az arány prosztata adenocarcinoma esetében 14,3%-nak adódott. A dolgozat elemzi a leletátfutási időt, amely kritikus tényező a kezelés mielőbbi megkezdéséhez. A TAT további csökkentése érdekében javasolt a laboratóriumi munkafolyamatok automatizálása és a digitális leletkezelés fejlesztése. A molekuláris vizsgálatok eredményei közvetlenül meghatározzák az alkalmazandó onkológiai stratégiát, elkerülve a hatástalan és költséges kezeléseket. Az NGS-technológia térnyerése javítja a diagnosztikai hatékonyságot, mivel egyetlen mintából több genetikai eltérés is kimutatható. Magyarországon a NEAK által finanszírozott molekuláris vizsgálatok az egyetemi központokban érhetőek el, de a kapacitások gyakran a felső határon működnek. A jelenlegi OENO kódrendszer nem kezeli rugalmasan a molekuláris genetikai és az NGS vizsgálatokat, ami a laboratóriumok számára gyakran veszteséges működést eredményezhet. Szorosabb interdiszciplináris kooperáció szükséges a patológusok és klinikusok között az eredmények pontosabb értelmezéséhez. A költségigényes technológiák (NGS) fenntartásához precíz menedzsment-tervezés, a reagensek és humánerőforrás optimális kihasználása szükséges.