Tapinarof-tartalmú nanogél formulációk fejlesztése és vizsgálata a pikkelysömör terápiájában

Abstract

A pikkelysömör napjaink egyik legismertebb népbetegsége. A mai napig bár számos kutatás foglalkozott a pikkelysömör patofiziológiájával és kezelésével, ezek többsége elsősorban a szisztémás biológiai vagy a hagyományos helyi kezelésekre összpontosít. A betegek nagy része azonban igyekszik elkerülni a biológiai terápiák és a kortikoszteroidok használatát, így továbbra is nagy szükség van a jól tolerálható, hosszú távon is biztonságosan alkalmazható helyi kezelésekre. Ennek ellenére kevés kutatás foglalkozik az újabb helyi készítmények fejlesztésének kihívásaival és lehetőségeivel. A pikkelysömör egy krónikus, immunmediált gyulladásos bőrbetegség, amely a világ népességének 1–3%-át érinti, vagyis több mint 100 millió embert világszerte. Bár elsősorban dermatológiai kórképnek tekinthető, ma már egyértelműen bizonyított, hogy számos társbetegséggel áll kapcsolatban. A pszoriázis növeli a szív- és érrendszeri betegségek, a metabolikus szindróma, az elhízás, a gyulladásos bélbetegségek és a pszoriázisos artritisz kialakulásának kockázatát. Emellett a látható bőrtünetek jelentős pszichológiai terhet jelentenek a betegek számára, amely gyakran szorongáshoz, depresszióhoz és az életminőség jelentős romlásához vezet. A betegség kialakulásában genetikai, környezeti és immunológiai tényezők egyaránt szerepet játszanak, míg fennmaradását komplex gyulladásos folyamatok biztosítják. A páciensek többsége enyhe, lokalizált elváltozásokkal rendelkezik, amely nem igényel szisztémás kezelést. A helyi terápia döntő fontosságú ezeknek a betegeknek a kezelésében. Sajnos jelenleg nincs végleges gyógymód, azonban a tünetek enyhítésével javíthatjuk a betegek életminőségét. A jelenleg alkalmazott lokális terápiák közé tartoznak a kortikoszteroidok, a D-vitamin-analógok, a retinoidok és a kalcineurin-inhibitorok. Ezek a készítmények számos esetben hatékonyan csökkentik a gyulladást és a klinikai tüneteket, ugyanakkor hosszú távú alkalmazásuk különböző mellékhatásokkal járhat. A kortikoszteroidok bőratrófiát, striákat és tachyphylaxiát okozhatnak, míg a D-vitamin-analógok és retinoidok gyakran irritációval, erythemával vagy égő érzéssel járnak. A közepesen súlyos és súlyos esetek kezelésére alkalmazott szisztémás gyógyszerek és biológiai terápiák ugyan jelentős terápiás előrelépést jelentenek, azonban magas költségük és potenciális mellékhatásaik miatt nem minden beteg számára elérhetők vagy megfelelőek. Mindezek alapján továbbra is jelentős igény mutatkozik olyan innovatív, szteroidmentes lokális készítmények fejlesztésére, amelyek kedvező mellékhatásprofil mellett képesek hosszú távon is hatékony terápiát biztosítani. A fokozott bőrpenetrációval rendelkező dermális gyógyszeradagolás fő akadálya a stratum corneum barrier tulajdonságai, amely az emberi test egyik leginkább áthatolhatatlan hámrétegének számít az exogén anyagok esetében. A bőr az emberi szervezet legnagyobb szerve, amely az epidermiszből, a dermiszből és a hipodermiszből épül fel. Az epidermisz legkülső rétege, a stratum corneum elsődleges védelmi vonalként szolgál a külső környezeti hatásokkal szemben, ugyanakkor jelentős akadályt képez a gyógyszerhatóanyagok bőrön keresztüli bejutásával szemben is. Pszoriázis esetén a bőrbarrier károsodik, ezért a hatóanyagok penetrációja csökkent. Ezek a problémák kémiai penetrációfokozók alkalmazásával minimalizálhatók. Használatuk azonban káros lehet, különösen krónikus állapotokban, mivel sokuk irritáló hatású. Ráadásul az újabb hatóanyagok körülbelül 40%-a hidrofób jellegű, mint például a tapinarof. Ezeknek a rosszul oldódó anyagoknak a bejuttatása szintén kihívást jelent a gyógyszerbejuttatás szempontjából. Ezért szükséges egy olyan innovatív dermális bejuttatási rendszer kifejlesztése, amely kémiai permeációfokozók alkalmazása nélkül is javítja a hatóanyag bőrön belüli penetrációját. Az elmúlt évtizedben a nanotechnológia fejlődése új távlatokat nyitott meg a helyi gyógyszeradagolásban. A nanoméretű gyógyszerhordozó rendszerek képesek javítani a hatóanyagok oldhatóságát, stabilitását és biohasznosulását, miközben elősegíthetik azok bőrön keresztüli penetrációját. Különösen nagy jelentőséggel bírnak a rosszul oldódó, lipofil hatóanyagok esetében, amelyek hagyományos formulációkban gyakran korlátozott terápiás hatékonyságot mutatnak. A nanoemulziók széles körű lehetőségeket kínálnak a helyi gyógyszeradagolás terén, azonban alacsony viszkozitásuk korlátozza a bőrön való alkalmazásukat. A viszkozitás növelése céljából alkalmazott különböző gélesítőszerek lehetővé teszik a nanoemulziók gélmátrixba történő integrálását, amelynek eredményeként nanogélek jönnek létre, elősegítve a készítmények helyi alkalmazhatóságát. Egyedülálló fizikai-kémiai tulajdonságaiknak köszönhetően javítják a hatóanyagok oldhatóságát és dermális penetrációját, valamint a bőrt is hidratálják. Továbbá szabályozott hatóanyag-felszabadulást is biztosítanak és csökkentik a szisztémás mellékhatásokat, melyek kedvezőek a pikkelysömörhöz hasonló krónikus gyulladásos bőrbetegségek esetén. Míg a nanotechnológián alapuló hatóanyag-beviteli rendszerek egyre inkább teret nyernek a dermatológiában, a tapinarof nanogél készítményekbe való beépítése még új és feltáratlan terület. Kísérleti munkám hatóanyagaként a tapinarofot választottam, mivel ez az új, ígéretes lokális szer a pikkelysömör patofiziológiájában kulcsfontosságú útvonalakat céloz meg. A tapinarof egy aril-hidrokarbon receptor (AhR) agonista, amely új hatásmechanizmust képvisel a pikkelysömör kezelésében. Az AhR receptor aktiválása hozzájárul a bőr immunológiai egyensúlyának helyreállításához, a gyulladásos citokinek termelődésének csökkentéséhez, valamint a bőr barrierfunkciójának javításához. A receptor aktivációja révén mérséklődhet az IL-17 és IL-23 által közvetített gyulladásos válasz, amely a pikkelysömör kialakulásának egyik legfontosabb molekuláris mechanizmusa. Emellett a tapinarof antioxidáns tulajdonságokkal is rendelkezik, amelyek szintén szerepet játszhatnak a gyulladásos folyamatok mérséklésében. A terápiás hatékonyság eléréséhez azonban nemcsak a hatóanyag gyulladáscsökkentő potenciálja szükséges, hanem annak a bőr mélyebb rétegeibe történő hatékony bejuttatása, valamint a megfelelő biológiai hozzáférhetőség biztosítása is. A hidrogélek és nanohordozók előnyös tulajdonságait ötvöző nanogélek lehetőséget kínálnak a stabil hatóanyag-hordozásra és a javított bőrpenetrációra. Továbbá, a mellékhatások minimalizálásával és a szükséges adagolási gyakoriság csökkentésével javíthatják a betegadherenciát. Mindezek alapján a tapinarof-tartalmú nanogélek ígéretes új megközelítést jelenthetnek a pikkelysömör helyi kezelésében, és hozzájárulhatnak olyan korszerű terápiás rendszerek fejlesztéséhez, amelyek egyszerre biztosítanak megfelelő hatékonyságot, biztonságosságot és betegbarát alkalmazhatóságot.

Psoriasis is one of the most common chronic inflammatory skin diseases worldwide. Although numerous studies have investigated the pathophysiology and treatment of psoriasis, most of them have primarily focused on systemic biologic therapies or conventional topical treatments. However, many patients try to avoid using biologic agents and corticosteroids, highlighting the ongoing need for well-tolerated topical therapies that are safe for long-term use. Despite this need, relatively few studies have addressed the challenges and opportunities associated with the development of novel topical formulations. Psoriasis is a chronic immune-mediated disease affecting approximately 1–3% of the global population, corresponding to more than 100 million individuals worldwide. Although it is primarily considered a dermatological disorder, it is now well established that psoriasis is associated with several comorbidities. This disease increases the risk of cardiovascular disorders, metabolic syndrome, obesity, inflammatory bowel diseases, and psoriatic arthritis. Furthermore, visible skin symptoms place a significant psychological burden on patients, often leading to anxiety, depression, and a significant reduction in quality of life. The development of psoriasis is influenced by genetic, environmental, and immunological factors, while its persistence is maintained by complex inflammatory processes. Most patients present with mild, localized lesions that do not require systemic treatment. Therefore, topical therapy plays a crucial role in the management of these patients. Unfortunately, no definitive cure for psoriasis is currently available. However, symptom control can significantly improve quality life of the patients. Current topical therapies include corticosteroids, vitamin D analogues, retinoids, and calcineurin inhibitors. These treatments are often effective in reducing inflammation and clinical symptoms, but their long-term use may be associated with various adverse effects. Corticosteroids may cause skin atrophy, striae, and tachyphylaxis, whereas vitamin D analogues and retinoids frequently induce irritation, erythema, or a burning sensation. Systemic drugs and biologic therapies used in moderate-to-severe cases represent major therapeutic advances. On the other hand, their high cost and potential adverse effects limit their suitability and accessibility for many patients. Consequently, there remains a considerable demand for innovative steroid-free topical formulations capable of providing long-term therapeutic efficacy while maintaining a favorable safety profile. One of the major obstacles to effective dermal drug delivery is the barrier function of the stratum corneum, which is considered one of the most impermeable epithelial barriers in the human body to exogenous substances. The skin is the largest organ of the human body and consists of three main layers: the epidermis, dermis, and hypodermis. The outermost layer of the epidermis, the stratum corneum, works as the primary line of defense against environmental insults while simultaneously constituting a significant barrier to drug penetration through the skin. In psoriasis, the skin barrier is impaired, which further complicates effective drug delivery. These challenges may be partially overcome through the use of chemical penetration enhancers. However, their application may be problematic, particularly in chronic conditions, as many of them are related to irritation. In addition, approximately 40% of newly developed drug candidates exhibit hydrophobic characteristics, including tapinarof. The delivery of such poorly water-soluble compounds remains a significant challenge in pharmaceutical development. Therefore, there is a need for innovative dermal delivery systems capable of enhancing drug penetration without the use of chemical permeation enhancers. Over the past decade, advances in nanotechnology have opened new perspectives in topical drug delivery. Nanoscale drug delivery systems can improve the solubility, stability, and bioavailability of active pharmaceutical ingredients while facilitating their penetration through the skin. These systems are particularly advantageous for poorly soluble lipophilic compounds, which often exhibit limited therapeutic performance in conventional formulations. Nanoemulsions offer considerable potential for topical drug delivery, unfortunately, their low viscosity limits their applicability on the skin. The incorporation of nanoemulsions into gel matrices using suitable gelling agents enables the development of nanogels, thereby improving their topical applicability. Owing to their unique physicochemical properties, nanogels enhance drug solubility and dermal penetration while simultaneously providing moisturizing effects. Moreover, they enable controlled drug release and may reduce systemic adverse effects, making them particularly attractive for the treatment of chronic inflammatory skin disorders such as psoriasis. Although nanotechnology-based drug delivery systems are increasingly gaining attention in dermatology, the incorporation of tapinarof into nanogel formulations remains a relatively unexplored area. In the present work, tapinarof was selected as the active pharmaceutical ingredient due to its promising therapeutic potential and its ability to target key pathways involved in the pathophysiology of psoriasis. Tapinarof is an aryl hydrocarbon receptor (AhR) agonist that represents a novel therapeutic approach for the treatment of psoriasis. Activation of the AhR contributes to the restoration of immune homeostasis in the skin, reduces the production of pro-inflammatory cytokines, and improves skin barrier function. Through AhR activation, inflammatory responses mediated by IL-17 and IL-23 may be attenuated, targeting one of the central molecular mechanisms involved in psoriasis pathogenesis. In addition, tapinarof possesses antioxidant properties that may also contribute to the modulation of inflammatory processes. However, achieving therapeutic efficacy requires not only the anti-inflammatory potential of the active ingredient but also its efficient delivery into the deeper layers of the skin and adequate biological availability. By combining the advantageous properties of hydrogels and nanocarriers, nanogels provide a promising platform for stable drug incorporation and enhanced dermal penetration. Furthermore, by minimizing adverse effects and reducing the frequency of administration, they may improve patient adherence. Based on these considerations, tapinarof-loaded nanogels may represent a promising novel approach for the topical treatment of psoriasis and contribute to the development of advanced therapeutic systems that combine efficacy, safety, and patient-friendly application.