Multirezisztencia mechanizmusainak vizsgálata Gram negatív kórokozók körében: karbapenem rezisztens Acinetobacter baumannii genomi epidemiológiája

Balázs, Bence

Multirezisztencia mechanizmusainak vizsgálata Gram negatív kórokozók körében: karbapenem rezisztens Acinetobacter baumannii genomi epidemiológiája

dc.contributor.advisor	Kardos, Gábor
dc.contributor.author	Balázs, Bence
dc.contributor.authorvariant	Balázs, Bence
dc.contributor.department	Gyógyszertudományok doktori iskola	hu
dc.contributor.submitterdep	Debreceni Egyetem::Általános Orvostudományi Kar::Orvosi Mikrobiológiai Intézet
dc.date.accessioned	2022-12-27T17:20:41Z
dc.date.available	2022-12-27T17:20:41Z
dc.date.created	2022
dc.date.defended	2023-01-12
dc.description.abstract	A Debreceni Egyetem Klinikai Központjában izolált a karbapenem rezisztens A. baumannii-k esetében 2016 előtt a blaOXA-23 hordozó ST2 és ST45 klónok domináltak. Azonban 2017-re ezen törzsek prevalenciája lecsökkent és egy újonnan megjelent blaOXA-72 karbapenemázt kódoló ST636 és ST492 klónok jelentek meg. Az új törzs megjelenése egybeesett a megemelkedett karbapenem fogyási adatokkal, elsősorban az egyoldalú meropenem használattal. Hipotézisünk az volt, hogy a bekövetkezett törzsváltás, az említett egyoldalú antibiotikum használattal függött össze. Az új törzsek megjelenésével egy időben megjelentek az A. baumannii -t tünetmentes hordozó a fekvőbetegek. A blaOXA-23 és blaOXA-72 karbapenemázt kódoló izolátumok rezisztenciájának különbségeit idő-ölés kísérletekben vizsgáltuk, karbapenemekkel (meropenem és imipenem; 16, 128-1024 mg/L) és colistinnel (2-32 mg/L) szemben. Meropenem esetében eltérést mutattunk ki a két karbapenemáz termelésével összefüggő rezisztencia között, míg a blaOXA-23-t kódoló ST2 és ST45 izolátumok 256-1024 mg/L között (k=0,346-0,859) mutatott baktericid hatást, addig az újonnan megjelent blaOXA-72 gént hordozó ST636, ST492 klónok esetében ez a hatás csak 512-1024 mg/L koncentrációnál (k=0,156-0,421) jelentkezett. Az imipenem koncentrációfüggetlen baktericid hatást mutatott 128 és 1024 mg/L között mind ST2, ST45, ST636 és ST492 esetében. A colistin baktériumölő hatása izolátumfüggő volt. 2017 és 2019 között a 7806 vizsgált rutin diagnosztikai vizsgálatra érkező székletmintákból 55 A. baumannii tenyészett (0,15%). Ebből a mintacsoportból származó izolátumok esetében a karbapenem rezisztencia prevalenciája alacsonyabb volt, mint a fentebb említett klinikai mintákból származó izolátumoké. A fekális izolátumok között a csak blaOXA-23 gént hordozó törzsek nem voltak jelen. A blaOXA-72 karbapenemázt hordozó izolátumok aránya 36,4% volt, de az izolátumok 3,6%-a mindkét karbapenemázt kódolta. A klinikai izolátumok esetében a blaOXA-72 gén előfordulása 76,9%, míg a blaOXA-23 gén előfordulása 3,1% volt. A két gént az izolátumok 15,4%-a kódolta egyszerre. A rezisztensebb klónok, illetve a blaOXA-72-t hordozó izolátumok megjelenéséhez a meropenem rezisztenciában tapasztalható különbség hozzájárulhatott, mely különbség imipenem esetében nem volt megfigyelhető. Ez rávilágít az egyoldalú antibiotikum-használat veszélyeire. A CRAb izolátumok klinikai prevalenciája okozta a karbapenem-rezisztens ST636 és ST492 izolátumok fekális hordozásának előfordulását, de ez az érzékeny izolátumok esetében nem mutatható ki.
dc.description.abstract	In case of the CRAb strains, blaOXA-23-like carbapenemase was the dominant gene between 2010 and 2014 at the University of Debrecen Clinical Centre. The prevalence of the isolates carrying the gene decreased in 2016 and blaOXA-40-like encoding A. baumannii isolates became dominant by 2017. Whole-genome sequencing was used to demonstrate strain replacement. The carbapenem consumption has increased fourfold in the last 10 years, predominantly due to an increase in meropenem use. Our hypothesis was that the strain switch is probably due to the pattern of antibiotic consumption, mainly uniform carbapenem use. The strain replacement coincided with the appearance of asymptomatic carriage of A. baumannii inpatients. Differences in resistance between clinical strains carrying the blaOXA-23 and blaOXA-72 (the latter belonging to the blaOXA-40-like group) carbapenemase genes were investigated in time-kill assays with carbapenems (meropenem and imipenem; 16, 128-1024 mg/L) and colistin (2-32 mg/L); the curves were used to calculate killing rates (k). Meropenem showed a bactericidal effect between 256-1024 mg/L (k=0.346-0.859) against the blaOXA-23 (ST2; ST45) carriers dominant in 2010, whereas this effect for blaOXA-72 (ST636, ST492) carriers was shown only with 512-1024 mg/L concentrations (k=0.156-0.421). In contrast, imipenem showed a concentration-independent bactericidal effect between 128-1024 mg/L against any isolates (k=0.106-0.639). The effect of colistin was isolate-dependent. Between 2017 and 2019, 55 A. baumannii isolates were identified from 7806 faecal samples (0.15%). Carbapenem resistance was less common in faecal isolates than in clinical isolates, collected from the same period. Only the blaOXA-40-like carbapenemase gene family was detectable among the faecal isolates (36.4%), there were no isolates carrying only the blaOXA-23-like gene, and the proportion of isolates encoding both carbapenemases was 3.6%. In case of the clinical isolates, the prevalence of the blaOXA-40-like gene was 76.9%, while the prevalence of the blaOXA-23-like gene was 3.1%. The two genes were encoded by 15.4% of the isolates. The difference in meropenem resistance may have contributed to the spread of blaOXA-72- carrier strains. This difference was not detected with imipenem, highlighting the dangers of uniform antibiotic use. There is a Granger-causality between the clinical prevalence of CRAb isolates and the incidence of faecal carriage of the new carbapenem-resistant ST636 and ST492 isolates, but this is not detectable in case of the sensitive isolates.
dc.format.extent	61
dc.identifier.uri	https://hdl.handle.net/2437/343083
dc.language.iso	hu
dc.language.iso	en
dc.subject	Karbapenem rezisztens Acinetobacter baumannii; blaOXA-23-like karbapenemáz; blaOXA-40-like karbapenemáz; törzsváltás; multirezisztencia, changepoint analízis
dc.subject	Carbapenem resistant Acinetobacter baumannii; blaOXA-23-like carbapenemase; blaOXA-40-like carbapenemase; strain replacement; Multidrug resistance; changepoint analysis
dc.subject.discipline	Gyógyszertudományok	hu
dc.subject.sciencefield	Orvostudományok	hu
dc.title	Multirezisztencia mechanizmusainak vizsgálata Gram negatív kórokozók körében: karbapenem rezisztens Acinetobacter baumannii genomi epidemiológiája
dc.title.translated	Investigating mechanisms of multidrug resistance in Gram-negative pathogens: genomic epidemiology of carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii