44Sc és 68Ga radioizotópokkal jelölt radiotracerek biodisztribúciójának vizsgálata in vivo kísérletes tumorok esetén kisállat képalkotó eszközökkel

A tétel rövid nézete
dc.contributor.advisorTrencsényi, György
dc.contributor.authorNagy, Gábor
dc.contributor.departmentKlinikai orvostudományok doktori iskolahu
dc.contributor.submitterdepDE--Általános Orvostudományi Kar -- Orvosi Képalkotó Intézet, Nukleáris Medicina Nem Önálló Tanszék
dc.date.accessioned2019-08-16T06:54:14Z
dc.date.available2019-08-16T06:54:14Z
dc.date.created2019hu_HU
dc.date.defended2019-08-26
dc.description.abstractA 68Ga napjaink egyike legelterjedtebben használt izotópgenerátor alapú PET radioizotópja, viszont felhasználását és szállítását limitálja a relatíve rövid, 1 órás felezési ideje. Erre nyújthat alternatív megoldást a 44Sc, amely hasonló komplexképzési reakciókon keresztül kapcsolható biológiai vektorokhoz, viszont felezési ideje megközelítőleg 4 óra. Ezért a munkám során ezen izotópok és komplexeiknek az előállításával, kémiai és biológiai tulajdonságaink a jellemzésével és azok összehasonlításával foglalkoztam. Először létrehoztunk egy 44Sc-ot termelő izotópgenerátort, ahol anyaelemként a 44Ti radioizotópot használtuk. A 44Ti/44Sc generátor működését, illetve újratöltését is teszteltük, ahol azt találtuk, hogy az irodalomban pozitívan megítélt reverz elúció nem kedvezményezett a 44Ti(IV) kioldódása miatt. Ezen túl vizsgáltuk a generátorból kinyert, illetve a ciklotronban előállított 44Sc(III) jelölhetőségét és összehasonlítottuk az irodalomban talált adatokkal, amelyek nagy mértékben korreláltak. Kifejlesztettünk egy radiokémiai jelölés-optimalizálást segítő kapilláris rendszert, amely segítségével gyorsan és reprodukálhatóan voltunk képesek bizonyos kelátorok 44Sc(III) affinitását vizsgálni. Segítségével kiderült, hogy a NOPO és az egy karboxil-karon egyszeresen funkcionalizált NOTA nem alkalmas 44Sc(III)-mal történő komplex képzésére. A monofunkcionalizált DOTA, DOTA-GA és NODA-GA esetében biztató jelölhetőségi eredményeket kaptunk. Ezt követően az AAZTA 44Sc(III)-mal történő jelölésének a kidolgozását végeztük el. Azt találtuk, hogy kis kelátor koncentráció, illetve pH = 3-7 mellett magas radiokémiai hozam elérhető el. Ennek okán a 44Sc-AAZTA-C9-c(RGDfK) és a 44Sc-AAZTA-C9-BSA előállítását és in vivo vizsgálatát is elvégeztük, ahol a várt biodisztribúciós eredményeket kaptuk. Kiemelendő az 44Sc-AAZTA rendszer azon tulajdonsága, hogy szobahőmérsékleten és pH = 7 esetén is érdemi jelölés hajtható vele végre, ami ígéretes fehérjék, antitestek és egyéb hő- és pH-érzékeny vegyületek nukleáris medicinában történő alkalmazásánál. A szélesebb spektrum feltérképezéséhez az MC1-R specifikus 68Ga-DOTA-NAPamid mintájára előállítottuk a 44Sc-DOTA-NAPamidot, amit jellemeztünk és összehasonlítottunk más melanoma markerrel. Eredményül azt kaptuk, hogy az MC1-R specifikus α-MSH analógok közül kiemelkedően jó kémiai, kinetikai, illetve biodisztribúciós tulajdonságai rendelkezik. Hosszabb időtartamú in vivo vizsgálatoknál a kiürülés kinetikájából és a 44Sc felezési idejéből adódóan közel kétszeres tumor/izom szöveti hányadost kaptunk. Ezen túl hangsúlyozandó, hogy elsőnek állítottunk elő melanoma tumor kimutatására alkalmas 44Sc-jelölt radiotrészert.hu_HU
dc.description.abstract68Ga is one of the most widely used PET radionuclide produced in isotope-generator. In other hand its use and delivery is limited by the relatively short 1 hour half-life. An alternative solution can be provided by 44Sc which has similar complexation properties then that of 68Ga, but has a half-life of 4 hours. Therefore our aim was to map the production, and the chemical and biological behavior of the labeled derivatives and compare the received results. We successfully constructed a 44Ti/44Sc isotope-generator using 44Ti radioisotope as parent nuclide. Beyond that the operation, the elution and the recharging effect of the generator were tested. It was found that the referred and applied direct-revers elution method resulted a considerable 44Ti(IV) loss with every case of milking. In addition, we tested the generator and cyclotron produced 44Sc(III) through labeling reactions. The results found suggest a high correlation to the data in the literature. A capillary system was developed for radiochemical labeling optimization that quickly and reproducibly provide information in connection with affinity between 44Sc(III) and different chelators. It has been shown that free NOPO and mono- functionalized NOTA were not suitable for 44Sc(III) complexation, but the mono-functionalized DOTA, DOTA-GA, and NODA-GA seemed to be extremely promising. We had the opportunity to collect information in connection with the labeling properties of the 44Sc-AAZTA complex. First it has been found that high radiochemical yields can be achieved with extremely low amount of chelator in the pH-range of 3-7. For this reason, a peptide (44Sc-AAZTA-C9-c(RGDfK)) and a protein (44Sc-AAZTA-C9-BSA) were also labeled and tested in vivo, where the expected results were obtained. To get a wider view about biological behavior, 44Sc-DOTA-NAPamid was prepared as an analog of the MC1-R specific 68Ga-DOTA-NAPamid, which was characterized and compared with other melanoma markers. As a result, 44Sc-DOTA-NAPamid has an outstanding chemical, kinetical and biodistribution properties compared to other MC1-R specific α-MSH analogues. During the four hours long examination nearly two-fold tumor/muscle tissue ratio can be reached compared to the 68Ga-labeled derivative, due to the kinetics of elimination and the half-life of 44Sc. In addition, it should be highlighted that 44Sc-DOTA-NAPamid is the first 44Sc-labeled biomarker for melanoma imaging in literature.hu_HU
dc.description.correctorNE
dc.format.extent107hu_HU
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/2437/272865
dc.language.isohuhu_HU
dc.subject68Ga radioizotóphu_HU
dc.subject68Ga radioisotopehu_HU
dc.subject44Sc radioizotóp
dc.subjectIzotópgenerátor
dc.subjectCiklotron
dc.subjectJelölés optimalizálás
dc.subjectKapilláris rendszer
dc.subjectMaleimid származékok
dc.subjectAAZTA kelátor
dc.subjectc(RGDfK)
dc.subjectα-MSH analóg MC1-R receptor
dc.subjectDOTA-NAPamid
dc.subject44Sc radioisotope
dc.subjectIsotope generator
dc.subjectCyclotron
dc.subjectLabeling optimization
dc.subjectCapillary System
dc.subjectMaleimid derivatives
dc.subjectAAZTA chelator
dc.subjectα-MSH analogues MC1-R receptor
dc.subjectDOTA-NAPamide
dc.subject.disciplineKlinikai orvostudományokhu
dc.subject.sciencefieldOrvostudományokhu
dc.title44Sc és 68Ga radioizotópokkal jelölt radiotracerek biodisztribúciójának vizsgálata in vivo kísérletes tumorok esetén kisállat képalkotó eszközökkelhu_HU
dc.title.translatedIn vivo biodistribution examinations of tumor specific 44Sc- and 68Ga-labeled radiotracers with preclinical imaging technicshu_HU
Fájlok
Eredeti köteg (ORIGINAL bundle)
Megjelenítve 1 - 4 (Összesen 4)
Nincs kép
Név:
Nagy_Gabor_Ertekezes.pdf
Méret:
4.52 MB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Leírás:
PhD Értekezés
Letöltés
Nincs kép
Név:
Nagy_Gabor_Meghivo.pdf
Méret:
254.41 KB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Leírás:
PhD Meghívó
Letöltés
Nincs kép
Név:
Nagy_Gabor_Tezis_Magyar.pdf
Méret:
991.73 KB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Leírás:
PhD Magyar Tézis
Letöltés
Nincs kép
Név:
Nagy_Gabor_Tezis_Angol.pdf
Méret:
825.79 KB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Leírás:
PhD Angol Tézis
Letöltés
Engedélyek köteg
Megjelenítve 1 - 1 (Összesen 1)
Nincs kép
Név:
license.txt
Méret:
1.93 KB
Formátum:
Item-specific license agreed upon to submission
Leírás:
Letöltés
Gyűjtemények
Klinikai Orvostudományok Doktori Iskola