dc.contributor.advisor	Lontay, Beáta
dc.contributor.author	Major, Evelin
dc.contributor.authorvariant	Major, Evelin
dc.contributor.department	Molekuláris orvostudomány doktori iskola	hu
dc.contributor.submitterdep	DE--Általános Orvostudományi Kar -- Orvosi Vegytani Intézet
dc.date.accessioned	2022-03-30T14:10:43Z
dc.date.available	2022-03-30T14:10:43Z
dc.date.defended	2022-04-19
dc.date.issued	2022
dc.description.abstract	Vizsgálataim során a vázizom adaptálódását szabályozni képes transzkripciós kofaktor, a smoothelin-szerű 1 fehérjének (SMTNL1) a hipertireózisos vázizom anyagcseréjében betöltött, valamint a C2C12 sejtek miogenezisében és homeosztázisában játszott szabályozó szerepét tanulmányoztam. Humán eu- és hipertireózisos vázizom biopsziák western blot analízise feltárta, hogy a SMTNL1 expressziója drámaian csökken a hipertireózis hatására. Differenciáltatott C2C12 sejtekben emelkedett inzulin receptor szubsztrát 1 (IRS1) gátló Ser foszforilációt detektáltunk a szuprafiziológiás T3 kezelés hatására, melyről bizonyítottuk, hogy az aktiválódott IRS1 kinázok (ERK1/2, JNK) tevékenységének eredménye, melyet a hipertireózisos humán minták Proteome Profiler elemzése is alátámaszt. Az IRS1 kinázok hatását és ezáltal az IRS1 gátló Ser foszforilációját a SMTNL1 overexpressziója képes volt semlegesíteni a miotubulusokban. A sejtek Seahorse analízise rávilágított, hogy T3 kezelésre fokozódik a laktáttermelés és a zsírsav oxidáció, melyeket a SMTNL1 overexpressziója eredményesen gátol. Eredményeink alapján a SMTNL1 fehérje inzulinérzékenyítő és T3 antagonizáló hatása révén képes a hipertireózis és az azt kísérő inzulinrezisztencia mérséklésére, melyet többek között az IRS1 kinázok aktivitásának csökkentésén keresztül ér el. Bizonyítottuk továbbá, hogy a C2C12 mioblasztokban a miozin foszfatáz enzim (MP) felépítésében a PP1c delta katalitikus alegység mellett a regulátor alegységek közül a MYPT1 izoforma vesz részt. A sejtek karcolási esszéje során azt tapasztaltuk, hogy a SMTNL1 overexpressziója a MP enzim gátlásán keresztül a sejtek migrációját szignifikánsan lassítja. A kifejlett miotubulusokban a PP1c delta elsősorban a MYPT2 izoformával alkot komplexet, melynek aktivitása T3 által regulált. A MP T3 és SMTNL1 általi gátlásának köszönhetően az NKA foszforilációja jelentős mértékben nő, ami a pumpafehérje blokkolását okozza, ezzel hozzájárulva a hipertireózis során tapasztalható izomgyengeség kialakulásához.	hu_HU
dc.description.abstract	During my PhD work, I have studied the regulatory role of a transcriptional cofactor, SMTNL1, in the metabolism of hyperthyroid muscle and in the myogenesis and homeostasis of C2C12 cells. Western blot analysis of human euthyroid and hyperthyroid skeletal muscle biopsies revealed that SMTNL1 expression was dramatically decreased in response to hyperthyroidism. We observed that the inhibitory Ser phosphorylation of IRS1 was significantly increased upon supraphysiological T3 treatment, while SMTNL1 overexpression reduced IRS1 Ser phosphorylation in differentiated C2C12 cells. The elevated Ser phosphorylation of IRS1 was the result of the activation of IRS1 kinases, such as ERK1/2 and JNK, upon T3 treatment, which was supported by the Proteome Profiler data on human hyperthyroid muscle biopsies. SMTNL1 could compensate for the effects of IRS1 kinases in myotubes. Seahorse analysis of C2C12 cells shed light on the increase of lactate production and fatty acid oxidation in response to supraphysiological T3, which were reversed by SMTNL1. Based on these results, we can conclude that SMTNL1 is capable of alleviating hyperthyroidism and the associated insulin resistance through its insulin sensitizing and T3 antagonizing effects. We proved that MP consists of MYPT1 and PP1c delta in myoblasts. By inhibiting MP, SMTNL1 overexpression significantly slowed down the migration of myoblasts. In differentiated myotubes, we found that PP1c delta is in complex with MYPT2, the activity of which was regulated by T3. The inhibition of MP by T3 or SMTNL1 caused a notable increase in the phosphorylation of NKA, which blocked the activity of the cation pump contributing to the development of muscle weakness during hyperthyroidism.	hu_HU
dc.format.extent	121	hu_HU
dc.identifier.uri	http://hdl.handle.net/2437/329683
dc.language.iso	hu	hu_HU
dc.language.iso	en	hu_HU
dc.subject	hipertireózis	hu_HU
dc.subject	vázizom	hu_HU
dc.subject	SMTNL1	hu_HU
dc.subject	hyperthyroidism	hu_HU
dc.subject	skeletal muscle	hu_HU
dc.subject	insulin resistance	hu_HU
dc.subject	inzulin rezisztencia	hu_HU
dc.subject.discipline	Elméleti orvostudományok	hu
dc.subject.sciencefield	Orvostudományok	hu
dc.title	A smoothelin-szerű fehérje 1 szerepének vizsgálata a vázizomban hipertireózis során	hu_HU
dc.title.translated	Investigation of the Role of Smoothelin-like Protein 1 in Skeletal Muscle During Hyperthyroidism	hu_HU
dc.type	PhD, doktori értekezés	hu

A smoothelin-szerű fehérje 1 szerepének vizsgálata a vázizomban hipertireózis során

Fájlok

Eredeti köteg (ORIGINAL bundle)

Engedélyek köteg

Gyűjtemények