Kardiális miozin-aktivátorok szisztolés és diasztolés funkcióra kifejtett hatásainak vizsgálata in vitro és in vivo

Ráduly , Arnold Péter

Kardiális miozin-aktivátorok szisztolés és diasztolés funkcióra kifejtett hatásainak vizsgálata in vitro és in vivo

dc.contributor.advisor	Borbély, Attila
dc.contributor.author	Ráduly , Arnold Péter
dc.contributor.authorvariant	Ráduly , Arnold Péter
dc.contributor.department	Laki Kálmán doktori iskola	hu
dc.contributor.submitterdep	Debreceni Egyetem::Általános Orvostudományi Kar::Kardiológiai Intézet::Klinikai Fiziológiai Tanszék
dc.date.accessioned	2023-07-03T14:22:48Z
dc.date.available	2023-07-03T14:22:48Z
dc.date.created	2023
dc.date.defended	2023-07-18
dc.description.abstract	A szívelégtelenség kialakulásában központi szerepet játszik a szívizomsejtek kontraktilitásának csökkenése. A hagyományos pozitív inotróp szerek növelik az intracelluláris kalciumszintet és a szívizom oxigénfogyasztását. Ezen kedvezőtlen hatások elkerülése céljából fejlesztették ki a miozin-aktivátor vegyületeket, melyek közvetlenül a miozin motor aktiválásán keresztül fokozzák a szívizom kontraktilitását. Ezen szerek diasztolés funkcióra kifejtett hatásai ugyanakkor nem kellőképpen tisztázottak. Munkánk során az első miozin-aktivátor, az omecamtiv mecarbil (OM) hatásainak vizsgálatát tűztük ki célul kutyából izolált szívizomsejtek kalcium tranzienseire és szarkomerhossz változásaira in vitro, illetve egy újabb vegyület, a danicamtiv hatásait vizsgáltuk in vivo patkánymodellben szívultrahang segítségével. In vitro vizsgálataink során igazoltuk, hogy az OM stimuláció hiányában is nagymértékben csökkenti a nyugalmi szarkomerhosszt, jelentősen megnyújtja a kontrakció időtartamát, lassítja a kontrakció és a relaxáció kinetikáját, ugyanakkor a kalcium tranzienst nem befolyásolja. In vivo kísérleteink során a danicamtiv jelentősen javította a bal kamra szisztolés funkcióját, azonban a szer jelenlétében nagymértékben megnyúlt a szisztolé időtartama, lassult a kontrakció kinetikája, megrövidült a diasztolé ideje és jelentősen romlott a diasztolés funkció. Eredményeink alapján a miozin-aktivátorok potensen fokozzák a bal kamra kontraktilis funkcióját, azonban a diasztolés diszfunkciót okozó hatásuk nem elhanyagolható (osztályhatás).
dc.description.abstract	The impared myocardial contractility is central to the development of heart failure. Traditional positive inotropic agents increase intracellular calcium levels and myocardial oxygen consumption. To avoid these adverse effects, myosin activator compounds have been developed to increase myocardial contractility directly through activation of the myosin motor. However, the effects of these agents on diastolic function are not well understood. In our work, we aimed to investigate the effects of the first myosin activator, omecamtive mecarbil (OM), on calcium transients and sarcomere length changes in myocardial cells isolated from dogs in vitro, and the effects of a newer compound, danicamtiv, in vivo in a rat model using echocardiography. Our in vitro studies demonstrated that OM, even in the absence of field stimulation, greatly reduces resting sarcomere length, significantly prolongs contraction time, slows down the kinetics of contraction and relaxation, but does not affect calcium transients. In our in vivo experiments, danicamtiv significantly improved left ventricular systolic function, but in the presence of the agent, systole duration was greatly prolonged, contraction kinetics were slowed down, diastole duration was shortened and diastolic function was significantly impaired. Our results suggest that myosin activators potently enhance left ventricular contractile function, but their effects causing diastolic dysfunction is not negligible (class effect).
dc.format.extent	64
dc.identifier.uri	https://hdl.handle.net/2437/357198
dc.language.iso	hu
dc.subject	miozin-aktivátorok
dc.subject	diasztolés diszfunkció
dc.subject	pozitív inotrópia
dc.subject	myosin activators
dc.subject	positive inotropy
dc.subject	diastolic dysfunction
dc.subject.discipline	Elméleti orvostudományok
dc.subject.sciencefield	Orvostudományok	hu
dc.title	Kardiális miozin-aktivátorok szisztolés és diasztolés funkcióra kifejtett hatásainak vizsgálata in vitro és in vivo
dc.title.translated	Investigation of the effects of cardiac myosin activators on systolic and diastolic function in vitro and in vivo