Új heterotriciklust tartalmazó nukleozid analógok szintézise

Kicsák, Máté

Új heterotriciklust tartalmazó nukleozid analógok szintézise

dc.contributor.advisor	Herczegh, Pál
dc.contributor.author	Kicsák, Máté
dc.contributor.department	Gyógyszertudományok doktori iskola	hu
dc.contributor.submitterdep	DE--Gyógyszerésztudományi Kar -- Gyógyszerészi Kémiai Tanszék
dc.date.accessioned	2018-04-23T11:12:17Z
dc.date.available	2018-04-23T11:12:17Z
dc.date.created	2018	hu_HU
dc.date.defended	2018-05-08
dc.description.abstract	Doktori munkám során új típusú heterotriciklust tartalmazó nukleozid analógok előállításával foglalkoztam. Biológiailag aktív vegyületek előállítása volt a cél, mivel számos nukleozid-, illetve nukleotid analóg gyógyszermolekulát alkalmaznak a daganatellenes és antivirális terápiában. Alapötletként szolgált, hogy különböző konformációsan korlátozott bi- és triciklusos nukleozid származékokat állítottak már elő, melyek közül néhánynak biológiai tulajdonságait is tanulmányozták, kedvező eredményekkel. Védőcsoport nélküli, illetve megfelelően védett ribonukleozidokból kiindulva, metaperjodátos oxidációval szekodialdehideket állítottam elő, melyeket utána trisszel reagáltattam. A kondenzációs reakcióban egy új anellált heterotriciklusos vázat alakítottam ki a D-ribofuranózt helyettesítve. A keletkező triciklusban három új aszimmetriacentrum képződött, aminek következtében nyolc diasztereomer kialakulására volt lehetőség. A reakciók azonban nagyfokú diasztereoszelektivitással mentek végbe. A morfolinó nukleozidok mintájára új vegyületeinket elneveztük triciklánóknak. A szerkezetmeghatározáshoz az egyik származéknak sikeresen meghatároztuk az abszolút konfigurációját egykristály röntgendiffrakcióval. Három másik vegyületnek DFT NMR és konformációs analíziséből nyert adatait összevetettük a kísérletes NMR kémiai eltoló-dásokkal. Eredményként mind a négy származék esetében azonos konfigurációt kaptunk. Egy új módszert dolgoztunk ki trifenilmetil-típusú védőcsoportok eltávolítására. Háromkomponensű reagens kombinációnk egy Lewis-savat, Et3SiH-t és hexafluor-izopropanolt tartalmaz, mely gyors és enyhe körülményű védőcsoport-eltávolítást eredményez, és számos védőcsoporttal kompatibilis és nagymértékben hangolható. Alkalmazva az új módszerünket, előállítottam a szabad triciklánó származékokat uridinből, inozinból, ribotimidinből, adenozinból, citidinből és guanozinból.	hu_HU
dc.description.abstract	My PhD research focused on synthetizing a novel type of heterotricycle containing nucleoside analogues. The aim was to produce some biologically active compounds, given the fact that nucleoside or nucleotide analogue pharmacons are widely used in tumour and antiviral therapy. The basic concept was inspired by the successful synthesis of different types of conformationally restricted bi- and tricyclic nucleoside derivatives, with some of them well researched in the various disciplines of biology. Unprotected or suitably protected ribonucleosides were oxidized by metaperiodate to obtain secodialdehydes, which were reacted with Tris. In the condensation reaction, a new anellated heterotricyclic skeleton was formed. With the three new stereogenic centers of the tricycle, potentially eight diastereomers could evolve. However, the reactions were accomplished with high diastereoselectivity. Following the morpholinos, our new compounds were named tricyclanos. To assign the structure of the tricyclanos, the absolute configuration of one of the tricyclano derivatives was successfully determined by X-ray diffraction. Next DFT NMR and conformationally calculations of three other compounds were compared with experimental NMR chemical shifts. Finally, as a result all four derivatives were homochiral. A new method was developed for the removal of triphenylmethyl-type protecting groups. Our new three-component reagent system contains a Lewis-acid, Et3SiH, as a reducing quenching agent and hexafluoroisopropanol as mild protic acid. This reagent combination results in rapid and mild deprotection. Moreover, it is compatible with several protecting groups and is widely tunable. With the application of our novel method the tricyclano derivatives of uridine, inosine, ribothymidine, adenosine, cytidine, and even guanosine were successfully synthetized.	hu_HU
dc.format.extent	119	hu_HU
dc.identifier.uri	http://hdl.handle.net/2437/249958
dc.language.iso	hu	hu_HU
dc.language.iso	en	hu_HU
dc.subject	nukleozid analóg	hu_HU
dc.subject	triciklánó	hu_HU
dc.subject	detritilezés	hu_HU
dc.subject	nucleoside analogue	hu_HU
dc.subject	tricyclano	hu_HU
dc.subject	detritylation	hu_HU
dc.subject.discipline	Gyógyszertudományok	hu
dc.subject.sciencefield	Orvostudományok	hu
dc.title	Új heterotriciklust tartalmazó nukleozid analógok szintézise	hu_HU
dc.title.translated	Synthesis of a novel heterotricycle containing nucleoside analogues	hu_HU