Az atherosclerosis kialakulása és az endotheliális NOS által termelt NO közti kapcsolat jól ismert, hiszen az endothel dysfunctiót (azaz az endothel dependens NO felszabadulás károsodását) már régóta az atherosclerosis előhírnökének tekintik. Emellett a közelmúltban egy új inzulin szenzitizáló mechanizmust is leírtak, amely a neuronális NOS által termelt NO mediációjával fokozza a vázizom inzulinérzékenységét. Ismeretes a NOS-nak egy harmadik izoformája is, az indukálható NOS, melynek működése során igen reaktív és atherogen peroxinitritek keletkeznek. A három NOS izoforma eltérő funkciói és sajátosságai egy újonnan azonosított endogén NOS gátló, az ADMA kapcsán kerültek vizsgálataink középpontjába. Az ADMA különböző kinetikával gátolja a három izoformát. Kutatásaink során egyfelől megvizsgáltuk, hogy az ADMA – feltehetően az eNOS és az nNOS egyidejű gátlásával - hozzájárul-e az atherosclerosis és az inzulinrezisztencia szimultán kialakulásához. Másfelől elemeztük, hogy feltehetően indukált iNOS mellett kedvező hatással rendelkezik-e az ADMA azáltal, hogy ezt a (krónikus aktiváció esetén) káros hatású NOS izoformát gátolja a legerősebben. Eredményeink szerint a SDMA illetve az ADMA/SDMA arány (amely az intracelluláris NOS enzim által hozzáférhető ADMA mennyiségének, úgy tűnik, jobb mutatója, mint a szérum ADMA-szint) pozitív korrelációt mutatott az inzulinrezisztencia jellemzésére használt HOMA indexszel az atheroscleroticus betegben, mely hatás a többszörös lineáris regressziós elemzés során a zavaró tényezőkre történt korrigálást követően is megmaradt. Másfelől kimutattuk, hogy az ADMA szint negatívan korrelál az IMT-vel, a cerebro- és cardiovascularis betegségek súlyosságával, mely negatív korreláció a többszörös lineáris regressziót követően is szignifikáns maradt. Ez arra utal, hogy a normális koncentráció-tartomány felső részéhez közel eső szérum ADMA-szint az iNOS gátlása révén jótékony hatású atheroscleroticus betegekben.

Összegezve: eredményeink az ADMA központi szerepét támasztják alá az inzulinrezisztencia és az atherosclerosis párhuzamos evolúciójában.

The link between the evolution of atherosclerosis and endothelium derived NO synthesized by endothelial NOS (eNOS) is long acknowledged since endothelial dysfunction (that is the deterioration of endothelium dependent NO release) is a viewed as the forerunner of atherosclerosis. Additional to this a novel insulin sensitizing mechanism was described that is also linked to NO dependent mechanisms e.g. the activation of nNOS and is able to enhance the insulin sensitivity of striated muscle. There exists yet a third isoform of NOS, the inducible isoform (iNOS) that yields the highly reactive peroxynitrite. The different effect of these three distinct isoforms of NOS came into the focus of our attention due to the identification of a novel endogenous nitric oxide synthase inhibitor the asymmetrical dimetlyarginine (ADMA). ADMA inhibits the three isoforms with different kinetics. Within the frame of our research on one hand we investigated if the simultaneous inhibition of eNOS and nNOS is able to contribute to the evolution of atherosclerosis and insulin resistance. On the other hand we assessed if the inhibition of iNOS is able to confer beneficial effect in a condition when the enzyme is probably induced e.g. in early-onset atherosclerosis We found that SDMA or rather the proportion of ADMA/SDMA (a more appropriate indication of the intracellular ADMA level) showed positive correlation with the HOMA index used for the characterization of insulin resistance, an effect that remained significant even after correction for confounders if only atherosclerotic patients were included in the analysis. On the other hand, we found that ADMA level negatively correlated with intima-media thickness a surrogate for cerebro- and cardiovascular diseases, and this negative correlation remained significant even after correction for confounders.

Summarizing: our results we propose that ADMA assumes a central role in the simultaneous evolution of atherosclerosis and insulin resistance, furthermore we found that near-normal ADMA level is beneficial in atherosclerotic patients, probably by inhibiting peroxynitrite formation.