A tranziens receptor potenciál vanilloid-4 ioncsatorna élettani és farmakológiai jelentőségének vizsgálata humán szőrtüszőn

Szabó, Imre Lőrinc

A tranziens receptor potenciál vanilloid-4 ioncsatorna élettani és farmakológiai jelentőségének vizsgálata humán szőrtüszőn

dc.contributor.advisor	Bíró, Tamás
dc.contributor.author	Szabó, Imre Lőrinc
dc.contributor.authorvariant	Szabó, Imre Lőrinc
dc.contributor.department	Molekuláris orvostudomány doktori iskola	hu
dc.contributor.submitterdep	Debreceni Egyetem::Általános Orvostudományi Kar::Élettani Intézet
dc.date.accessioned	2022-10-28T12:48:08Z
dc.date.available	2022-10-28T12:48:08Z
dc.date.created	2022
dc.date.defended	2022-11-18
dc.description.abstract	Jelen vizsgálataink során az endokannabinoid rendszer szőrtüszőben betöltött élettani szabályozó szerepéről szóló ismereteinket kívántuk bővíteni és egy új TRP csatornáról bizonyítottuk be, hogy szerepe lehet a hajciklus szabályozásában. Eredményeink szerint a TRPV4 ioncsatorna kifejeződik humán szőrtüszőben, főként a külső gyökérhüvely rétegben, melyben a keratinocitákon a TRPV4 Ca2+-csatornaként funkcionál, és in vitro hőstimulussal is aktiválható. A TRPV4 kémiai stimulálása az keratinociták apoptózisához vezet, az intakt, humán szőrtüszők TRPV4 aktivációja pedig katagén fázist indukál, valamint gátolja a szőrnövekedést ex vivo. Továbbá vizsgálatuk a cannabidiol humán szőrtüszőkre kifejtett hatásait és az azok hátterében álló receptorokat. Megállapítottuk, hogy az alkalmazott CBD kezelésnek koncentrációtól függően eltérő, ellentétes hatásai vannak. Alacsony koncentrációban alkalmazva elhanyagolható módon befolyásolja a hajciklust, a szőrnövekedést is csak inszignifikáns módon fokozza. Ráadásul, ebben az alacsony koncentrációban alkalmazva adenozin receptor mediált anti-inflammatórikus hatást fejt ki. Magas koncentrációban alkalmazva azonban a CBD képes a TRPV4 csatornákat aktiválni, amely dominálja szőrtüszőn kifejtett hatásait; így a CBD gátolja a szőrnövekedést, a mátrix keratinociták proliferációját és katagén morfológiát indukál. A szőtüszőn a TRPV4-et leginkább kifejező külső gyökérhüvely keratinocitákon pedig apoptózis és nekrózis kialakulásához vezet a TRPV4 aktivációjával és Ca2+-beáramlással. Vizsgálataink amellett, hogy új információval szolgálnak az endokannabinoid-TRP rendszer, valamint a CBD hajbiológiai hatásairól, jól illeszkednek a korábban felhalmozott ismeretek közé. Eredményeink szerint a TRPV4 hozzájárulhat a TRPV1 és TRPV3, valamint a CB1 receptorok által a hajcikluson fenntartott pro-katagén „endokannabinoid-tónushoz”. Ezenfelül jellemeztük CBD összetett szőrbiológiai hatásait, és azonosítottuk az ezeket mediáló célpontokat, úgymint az külső gyökérhüvely keratinocitákon kifejeződő TRPV4 és adenozin receptorokat.
dc.description.abstract	In the current study we aimed to study the physiological role of the endocannabinoid system on hair follicles, and we introduced a novel hair cycle regulator of the TRP channel family. Our results suggest that human hair follicles express functionally active TRPV4 ion channel, particularly in the outer root sheath layer. In the outer root sheath keratinocytes, TRPV4 functions as a Ca2+-channel that can be activated by thermal stimulus in vitro. Chemical TRPV4 activation leads to apoptosis on outer root sheath keratinocytes, whereas, when targeted on intact human hair follicles ex vivo, TRPV4 activation induces catagen transition along with suppressed hair growth. Moreover, we tested the effects of CBD on human hair follicles and characterized the receptors that mediate its effect. We found that CBD-treatment exerted opposite effects depending on the concentration applied. We assume that CBD acts as an agonist on both TRPV4 and adenosine receptors that have opposite effects on the hair cycle. At low concentrations it has minor effects on the hair cycle and enhances hair growth, although statistically insignificantly. Additionally, also at low concentrations, CBD has anti-inflammatory effects mediated by adenosine receptor activation. However, at high concentrations, CBD activates TRPV4 channels, dominating its effects on hair follicles, leading to decreased hair growth and catagen morphology. On outer root sheath keratinocytes, the predominant TRPV4-expressing cells in the hair follicle, CBD induces apoptosis and necrosis mediated by TRPV4 activation and resultant Ca2+-influx. Our results are in line with earlier scientific reports, but they also deliver new data about the endocannabinoid-TRP system’s function on hair follicles. We provided evidence that TRPV4 contributes to the TRPV1-TRPV3 and CB1 driven “pro-catagen endocannabinoid” tone on the hair cycle. Moreover, we characterized CBD’s complex effect on hair biology and identified its cellular targets as TRPV4 and adenosine receptors on outer root sheath keratinocytes.
dc.format.extent	103
dc.identifier.uri	https://hdl.handle.net/2437/338525
dc.language.iso	hu
dc.language.iso	en
dc.subject	TRPV4
dc.subject	cannabidiol
dc.subject	endokannabinoid rendszer
dc.subject	szőrtüsző
dc.subject	endocannabinoid system
dc.subject	hair follicle
dc.subject	skin
dc.subject	bőr
dc.subject.discipline	Elméleti orvostudományok	hu
dc.subject.sciencefield	Orvostudományok	hu
dc.title	A tranziens receptor potenciál vanilloid-4 ioncsatorna élettani és farmakológiai jelentőségének vizsgálata humán szőrtüszőn
dc.title.translated	Investigation of the Physiological Function and Pharmacological Manipulation of Transient Receptor Potential Vanilloid Ion Channels on Human Hair Follicles