A krónikus mieloid leukémia (CML) egy olyan ritka klonális őssejt betegség, melynek hátterében egyetlen genetikai defektus, a 9-es és a 22-es kromoszómák reciprok transzlokációja áll. A kórkép kialakulásáért a transzlokáció következtében létrejött fúziós gén (BCR::ABL1) által kódolt kóros tirozin-kináz aktivitású jelátviteli szabályozó fehérje felelős. A fokozott tirozin-kináz aktivitás célzott gátlása a leukémiás sejtklón eliminációjához vezet. Az elmúlt két évtized klinikai tapasztalatai alapján megállapítható, hogy a tirozinkináz-gátló kezelés a betegek egy részénél akár teljes gyógyulást is eredményezhet az egykor halálos kimenetelű kórképben. A TKI terápia kapcsán azonban számos kezelés-specifikus mellékhatás (intolerancia), illetve a BCR::ABL1 fehérje gátlásával szembeni rezisztencia alakulhat ki, melyek a betegség terápiájának megfelelő módosítását igénylik, és negatívan befolyásolják a túlélést. Jelenleg a CML célzott kezelésében számos TKI érhető el, melyek BCR::ABL1-specifikus és nonspecifikus („off-target”) hatásaik alapján szerteágazó mellékhatás profillal rendelkeznek. Emiatt a CML terápiája az elmúlt években egyre inkább személyre szabottá vált. Ez a hatékony betegség-kontrollon túl a kezelés okozta mellékhatások időben történő felismerését, lehetőség szerinti elhárítását, szükség esetén pedig a terápia módosítását is jelenti. Kiemelkedő a második és harmadik generációs TKI kezelés mellett megfigyelt kardio-metabolikus és hemorrágiás események halmozódása, melyek oka nem minden részletében tisztázott. Számos laboratóriumi és klinika kutatás mutatott ki összefüggést a nilotinib- és ponatinib-kezelés és a kardiovaszkuláris kockázat növekedése, valamint a dazatinib kezelés és a vérzéses szövődmények előfordulása között. A primer hemosztázis, azon belül pedig a prokoaguláns ("coated") vérlemezkék központi szerepet játszanak mind az aterotrombotikus, mind pedig a hemorrágiás folyamatok patofiziológiájában. Munkahipotézisünk az volt, hogy az egyes TKI kezelések során tapasztalt protrombotikus és hemorrágiás folyamatok hátterében a vérlemezkék aktivációjának és aggregációjának megváltozása áll.

Vizsgálataink során a Debreceni Egyetem Klinikai Központ, Belgyógyászati Klinika, Hematológiai Tanszékén CML miatt gondozott betegek TKI kezelésének kapcsán rögzítettük a betegek főbb jellemzőit, prognosztikai értékeit, a betegek kardiovaszkuláris státuszát, egyéb társbetegségeit, valamint a terápia során fellépő nemkívánatos mellékhatások előfordulását. Kiemelt figyelmet fordítottunk az in vitro és ex vivo megfigyelt vaszkuláris hematológiai eltérésekre. Kimutattuk, hogy dazatinib kezelés során a vérzékenység kialakulásában a kollagén indukálta vérlemezke aggregáció gátló hatáson túl a primer hemosztázis jóval érzékenyebb indikátorának tekintett "coated"-vérlemezkék képződésére kifejtett gátló hatás is szerepet játszik. A dazatinib ezt a hatást a vérlemezkék glycoprotein VI (GPVI) receptorán keresztül, az SFK jelátviteli út blokkolásával fejti ki. Igazoltuk, hogy a ponatinib koncentrációtól függő módon gátolja a prokoaguláns vérlemezke képződést és a GPVI agonista által kiváltott vérlemezke aktivációt. Kidolgoztunk egy kardio-metabolikus állapotot ellenőrző vizsgálati protokollt, melynek segítségével a nagy kardiovaszkuláris kockázatú betegek szűrését vezettük be. Ennek segítségével a betegre szabott TKI kezelés pontosabban meghatározhatóvá vált.

Chronic myeloid leukemia (CML) is a rare clonal stem cell disease caused by a single genetic defect in the reciprocal translocation of chromosomes 9 and 22. A signal transduction protein with abnormal tyrosine kinase activity encoded by the fusion gene (BCR::ABL1) is responsible for the development of the disease. Targeted inhibition of increased tyrosine kinase activity leads to the elimination of the leukemic cell clone. Based on clinical experience over the past two decades, tyrosine kinase inhibitor (TKI) treatment may result in a complete cure in some patients with a once-fatal disease. However, in the context of TKI therapy, a number of treatment-specific side effects (intolerance) and BCR::ABL1 resistance to protein inhibition may develop, requiring appropriate modification of the therapy of the disease and adversely affecting survival. There are currently a number of TKIs available for the targeted treatment of CML that may have different effects on the course of the disease and have a diverse side effect profile based on their BCR::ABL1 specific and non-target effects. Because of this, CML therapy has become increasingly personalized in recent years. In addition to effective disease control, this means recognizing the side effects of treatment in a timely manner and - if possible - adjusting therapy if necessary. Outstanding in the second and accumulation of cardio-metabolic and haemorrhagic events observed with third-generation TKI, the cause of which is not fully elucidated. Numerous laboratory and clinical studies have shown an association between nilotinib and ponatinib treatment and cardiovascular risk as well as between dasatinib treatment and the incidence of bleeding complications. Primary hemostasis, including procoagulant ("coated") platelets, plays a central role in the pathophysiology of both atherothrombotic and hemorrhagic processes. Our working hypothesis was that the prothrombotic and haemorrhagic adverse envents experienced during each TKI treatment were due to changes in the properties of platelet activation and aggregation.

In this thesis we present the main patient’s characteristic during TKI therapy, along with the cardiovascular status, other co-morbidities and the occurence of adverse events during the TKI treatment at the Department of Hematology, University of Debrecen Clinical Centre, Department of Internal Medicine. Progression free and overall survival rates and adverse events associated with each TKI treatment were also assessed. Particular attention was paid to the vascular haematological alterations found during in vitro and ex vivo studies. We have identified that in addition to the inhibitory effect on collagen-induced platelet aggregation during dasatinib treatment, the inhibitory effect on the formation of "coated"-platelets - which is considered to be a much more sensitive indicator of primary haemostasis - has an impact on the development of haemorrhagic complications. We have showed that dazatinib exerts this effect via the platelet glycoprotein VI (GPVI) receptor by blocking the SFK signalling pathway. We have demonstrated that ponatinib inhibits procoagulant platelet formation and GPVI agonist-induced platelet activation in a concentration-dependent manner. We developed a protocol for monitoring cardio-metabolic status to introduce screening of patients at high cardiovascular risk. This allowed a more accurate determination of the TKI treatment tailored to the patient.