A szöveti transzglutamináz szerepének vizsgálata a fehér zsírszövet barnulási  folyamatában és a beige adipociták működésében

Fedor-Lénárt, Kinga

A szöveti transzglutamináz szerepének vizsgálata a fehér zsírszövet barnulási folyamatában és a beige adipociták működésében

dc.contributor.advisor	Mádi, András
dc.contributor.author	Fedor-Lénárt, Kinga
dc.contributor.authorvariant	Lénárt, Kinga
dc.contributor.department	Molekuláris sejt- és immunbiológia doktori iskola	hu
dc.contributor.submitterdep	DE--Általános Orvostudományi Kar -- Biokémiai és Molekuláris Biológiai Intézet
dc.date.accessioned	2022-03-02T12:55:41Z
dc.date.available	2022-03-02T12:55:41Z
dc.date.created	2022	hu_HU
dc.date.defended	2022-03-23
dc.description.abstract	A ma már népbetegségnek tekinthető elhízás tehető felelőssé számos életminőséget romboló járulékos betegség gyakoriságának emelkedéséért, mint például a 2-es típusú cukorbetegség, a máj szteatózisa, ateroszklerózis és magas vérnyomás. Ezen betegségek kezelésére kiváló stratégia lehetne a zsírszövet tömegének csökkentése egy létező természetes mechanizmus célzott gyógyszeres aktiválásával. Ez a folyamat a fehér zsírszövet barnulása, mely során a hideg környezetre adott adaptív válaszként egy hőtermelésre specializálódott adipocita típus jelenik meg és aktiválódik a szervezet termotoleranciájának biztosítása érdekében. Ezek az úgynevezett ’beige’ (színük után: bézs) sejtek tulajdonságaikban ugyan hasonlítanak a barna zsírsejtekre, így zsírraktáraikat szintén hőtermelésre fordítják, de azért mégsem egyeznek meg velük teljesen. Mivel a beige zsírsejtek fejlődése erősen indukálható, ezért napjainkban különös hangsúlyt kap ez a sejttípus, mint az új elhízás elleni terápiás beavatkozások vonzó celluláris célpontja. Ehhez fel kell tárni a beige irányú sejtdifferenciálódási folyamatok teljességét, amelyeket aktiválva csökkenteni lehetne a fehér zsírszövet tömegét. Különös figyelem fordul tehát a differenciálódási folyamatok szabályozására képes új fehérjék vizsgálatára; a korábbi irodalmi adatok alapján ilyen lehet a szöveti transzglutamináz (TG2) is. Munkánk során a TG2 termogenezisben betöltött szerepét egér modellben tanulmányoztuk. Kimutattuk, hogy a TG2 hiányos egerek csökkent hidegtűrő képességgel rendelkeznek, melyet a gonadális zsírszövetük alacsonyabb fokú mobilizálása és barnulása okozhat. Eredményeink szerint az α-AR szignálútvonal in vivo aktiválása kimutatta, hogy a TG2 szerepet játszhat a szénhidrátok és a zsírsavak oxidációja közötti egyensúly meghatározásában, de hiányában a zsírsavlebontás nem csökken, hanem éppen hogy emelkedik. Kimutattuk, hogy a fenilefrin vazokonstriktív hatása gyengébben jelentkezik a TG2−/− állatok esetében, amely egyúttal alacsonyabb szintű szöveti nekrózist váltott ki bennük. Munkánk során bebizonyítottuk, hogy TG2 hiányában a gonadális zsírszövetből izolált preadipociták és a belőlük differenciáltatott beige sejtek hipometabolikusak, és a bennük lévő mitokondriumok nem érik el a normális termogenezishez szükséges küszöbértéket. A hipometabolikus fenotípus kialakulásában fontos szerepet játszhat, hogy a zsírsavak, aminosavak és a koenzim A transzportja a mitokondriális mátrixba alacsonyabb fokú. Eredményeink alapján a TG2 alapvető szerepet játszik a gonadális eredetű beige sejtek működésében és a termogenezis folyamatában és a transzglutaminázzal kapcsolatos szabályozási folyamatokkal kiegészíthető az elhízás és kapcsolódó anyagcsere-rendellenességek lehetséges célpontjainak listája.	hu_HU
dc.description.abstract	Obesity, now considered a common disease, can be attributed to an increase in the incidence of many comorbidities that decrease the quality of life, such as type 2 diabetes, liver steatosis, atherosclerosis, and hypertension. An excellent strategy for treating these diseases could be the reduction of adipose tissue masses by targeted drug activation of an existing natural mechanism. This process is the browning of white adipose tissue, during which an adipocyte type specialized in heat production appears and is activated in an adaptive response to the cold environment to ensure the body’s thermotolerance. These so-called ‘beige’ (after their color: beige) cells are similar to brown fat cells in their properties, they also use their fat stores for heat production, but they are not the same. Because the development of beige adipocytes is highly inducible, special emphasis is being placed on this cell type today as an attractive cellular target for new anti-obesity therapeutic interventions. To make it possible, the completeness of beige cell differentiation processes should be explored that could be manipulated to reduce the mass of white adipose tissue. Particular attention is therefore paid to the study of new proteins capable of regulating differentiation processes. Based on previous literature data, this may also involve tissue transglutaminase (TG2). In our work, we have studied the role of TG2 in thermogenesis in a mouse model. We have shown that TG2-deficient mice have decreased cold tolerance due to lower mobilization and browning of their gonadal white adipose tissue. Our results obtained after in vivo activation of the α-AR signaling pathway suggest that TG2 may play a role in determining the equilibrium between carbohydrate and fatty acid oxidation; however, in its absence, fatty acid degradation does not decrease but increases instead. We have shown that the vasoconstrictive effect of phenylephrine is weaker in TG2−/− animals, which induced lower levels of tissue necrosis. In our work, we have demonstrated that in the absence of TG2, preadipocytes isolated from gonadal adipose tissue and beige cells differentiated from them are hypometabolic and their mitochondria do not reach the threshold required for normal thermogenesis. The fact that the transport of fatty acids, amino acids, and coenzyme A into the mitochondrial matrix is lower, may have an important role in the development of the hypometabolic phenotype. Based on our results, TG2 plays an essential role in the function of beige cells of gonadal origin and the process of thermogenesis, and regulatory processes related to TG2 can be added to the list of possible targets for obesity and related metabolic disorders.	hu_HU
dc.format.extent	132	hu_HU
dc.identifier.uri	http://hdl.handle.net/2437/329006
dc.language.iso	hu	hu_HU
dc.language.iso	en	hu_HU
dc.subject	metabolizmus	hu_HU
dc.subject	elhízás
dc.subject	beige adipocita
dc.subject	preadipocita
dc.subject	differenciáció
dc.subject	gonadális zsírszövet
dc.subject	szöveti transzglutamináz
dc.subject	termogenezis
dc.subject	UCP1
dc.subject	hidegkezelés
dc.subject	adrenerg agonista
dc.subject	indirekt kalorimetria
dc.subject	mitokondrium
dc.subject	hipometabolizmus
dc.subject	tiroid-anyagcsere
dc.subject	SLC traszporterek
dc.subject	biogenezis
dc.subject	metabolism
dc.subject	obesity
dc.subject	beige adipocyte
dc.subject	preadipocyte
dc.subject	differentiation
dc.subject	gonadal white adipose tissue (GONAT)
dc.subject	tissue transglutaminase
dc.subject	thermogenesis
dc.subject	UCP1
dc.subject	cold exposure
dc.subject	adrenergic agonist
dc.subject	indirect calorimetry
dc.subject	mitochondria
dc.subject	hypometabolism
dc.subject	thyroid metabolism
dc.subject	SLC transporters
dc.subject	biogenesis
dc.subject.discipline	Elméleti orvostudományok	hu
dc.subject.sciencefield	Orvostudományok	hu
dc.title	A szöveti transzglutamináz szerepének vizsgálata a fehér zsírszövet barnulási folyamatában és a beige adipociták működésében	hu_HU
dc.title.translated	Investigation of the role of tissue transglutaminase in the process of browning of white adipose tissue and the activation of beige adipocytes	hu_HU