Új szerepkörben a humán epididymis protein 4: a cisztás fibrózis új prognosztikai biomarkere és patofiziológiai mediátora

Abstract

A CF a leggyakoribb autoszomális recesszív módon öröklődő genetikai anyagcserebetegség a kaukázusi populációban, amelyben a CFTR ioncsatorna nem működik, vagy nem expresszálódik megfelelően. Mindez a külső elválasztású mirigyek megváltozott, besűrűsödött váladéktermelését eredményezi, amely az érintett szervek progresszív károsodását okozza. A CF-ben alkalmazott új CFTR modulátor terápiák hatékonyságának monitorozására jelenleg elérhető klinikai paraméterek korlátozottak. A betegségre jellemző légúti gyulladás már korai stádiumában kimutatható, így ezen folyamatokban szerepet játszó mediátorok koncentrációjának vérből vagy légúti mintából történő meghatározása kézenfekvő lehet a terápia hatékonyságának követésére. Ezek a gyógyszerek javítják a tüdőfunkciót, csökkentik a gyulladást és mérséklik a fertőzések gyakoriságát. Ugyanakkor továbbra is szükség van megbízható biomarkerek azonosítására, amelyek segítségével nyomon követhető a betegség progressziója és a kezelés hatékonysága. Vizsgálataink alapján megállapíthatjuk, hogy a plazma és szérum HE4 koncentráció jól korrelál a légzésfunkció javulásával CF-ben és alkalmas lehet új, jól reprodukálható, könnyen mérhető biomarkerként mind az Orkambi®, mind pedig a Kaftrio® CFTR modulátor kezelések hatékonyságának követésére. Továbbá elmondhatjuk, hogy az EMT indukálta HE4 expresszió csökkenés az MMP9 szint növekedésével jár együtt CF-es légúti epithelsejtekben, valamint az alacsony HE4 expresszió hozzájárul az EMT-re jellemző fenotípus és a csökkent sejtproliferáció kialakulásához.

Cystic fibrosis (CF) is the most common autosomal recessive inherited genetic metabolic disorder in the Caucasian population, characterized by the absence or dysfunction of the CFTR ion channel. This results in the production of altered, viscous secretions by exocrine glands, leading to progressive damage of the affected organs. Currently available clinical parameters for monitoring the efficacy of novel CFTR modulator therapies in CF are limited. Airway inflammation characteristic of the disease can be detected even at early stages; therefore, measuring the concentrations of mediators involved in these processes in blood or airway samples represents a feasible approach for assessing therapeutic effectiveness. These therapies improve lung function, reduce inflammation, and decrease the frequency of infections. However, there remains a need to identify reliable biomarkers that enable the monitoring of disease progression and treatment efficacy. In summary, plasma and serum HE4 concentration correlates with improvements in pulmonary function in CF and may serve as novel, reliable, and easily measurable biomarker for monitoring the efficacy of both Orkambi® and Kaftrio® CFTR modulator therapies. Moreover, our findings indicate that EMT-induced downregulation of HE4 expression is accompanied by an increase in MMP9 levels in CF airway epithelial cells, and decreased HE4 expression contributes to the development of an EMT-associated phenotype and reduced cell proliferation.