Az ösztrogén receptor alfa-vezérelt szuper-enhanszerek kialakulásának vizsgálata

A tétel rövid nézete
dc.contributor.advisorBálint, Bálint László
dc.contributor.authorBojcsuk, Dóra
dc.contributor.authorvariantBojcsuk, Dóra
dc.contributor.departmentMolekuláris sejt- és immunbiológia doktori iskolahu
dc.contributor.submitterdepDE--Általános Orvostudományi Kar -- Biokémiai és Molekuláris Biológiai Intézet
dc.date.accessioned2019-11-28T12:51:55Z
dc.date.available2019-11-28T12:51:55Z
dc.date.created2019hu_HU
dc.date.defended2019-12-13
dc.description.abstractA szuper-enhanszerek a genom olyan szabályozó egységei, ahol az enhanszerek klaszterekbe rendeződnek és hatásukat a célgénekre – a nevükhöz hűen – „szuper fokozókként”, együtt fejtik ki. A fogalmat először 2013-ban említették, azóta több mint 500 olyan publikáció jelent meg, mely a szuper-enhanszerek vizsgálatára irányul. Közöttük számos olyan található, amelyben a különböző betegségekre hajlamosító gének szuper-enhanszerek általi szabályozását azonosították. Kutatásunk során az ERα-vezérelt szuper-enhanszerek működését vizsgáltuk az emlő eredetű MCF-7 sejtvonalban. Azt találtuk, hogy az ERα-vezérelt szuper-enhanszerek helyét tipikusan már a ligand általi aktivációt megelőzően kijelöli a kanonikus válaszadó eleméhez kötődő ERα. Az ilyen válaszadó elemek olyan specifikusak és olyan nagy mennyiségű fehérjét képesek a genom adott szakaszához toborozni E2 hatására, hogy az egyúttal elősegíti a szomszédos, gyengébb válaszadó elemek ERα általi elfoglalását is – kialakítva így a szuper-enhanszereket. Az elsődleges, „kijelölő” szereppel rendelkező kötőhelyeket anya enhanszereknek, míg a ligand általi aktivációt követően elfoglalt kötőhelyeket leány enhanszereknek neveztük el. A szuper-enhanszerek kialakulásának ezen mechanizmusát 5 további humán és egér sejtvonalon, 7 ligand által indukálható transzkripciós faktor vonatkozásában validáltuk. A genomban azonosítható ~80000 ERα transzkripciós faktor kötőhely csoportosítása és vizsgálata során azt találtuk, hogy az anya enhanszerekkel azonos tulajdonságokkal és dinamikával rendelkező tipikus enhanszerek önmagukban nem képesek ugyanazt a transzkripciós kimenetet eredményezni, mint az egységként működő szuper-enhanszerek. Eredményeink nemcsak az anya enhanszerek kivételes szerepét igazolják a szuper-enhanszereken belül, hanem a fokozó szereppel bíró leány enhanszerek fontosságát is, és indokolttá teszik a szuper-enhanszerek különböző sejtekben történő azonosítását és az általuk szabályozott gének megismerését.hu_HU
dc.description.abstractSuper-enhancers are regulatory units of the genome where enhancers are clustered and act together and have an extraordinary effect on the target genes. The concept was first mentioned in 2013. Since then, more than 500 studies have been published focusing on super-enhancers. Many of these studies identified the role of super-enhancers in regulating genes predisposing to various diseases. In this present work, we investigated the function of the ERα-driven super-enhancers in breast cancer-derived MCF-7 cell line and found that super-enhancers are typically marked prior to ligand activation by the presence of a pre-occupied ERα binding and these primary bindings can occur through a canonical response element in all cases. These response elements are so specific and capable of attracting a large amount of ERα molecules to a particular region of the genome. They also facilitate the occupation of the neighboring weaker response elements by ERα molecules rather than a distant genomic region thus forming super-enhancers. We referred to ERα-dense primary, “nucleating” binding sites as ‘mother enhancers’, while the additional, secondary regions appearing upon ligand activation were designated as ‘daughter enhancers’. The mechanism of super-enhancer formation was validated on 5 additional human and mouse cell lines for 7 further ligand-inducible transcription factors as well. By grouping and examining approximately 80,000 ERα transcription factor binding sites identifiable in the genome, it has been found that typical enhancers with the same properties and dynamics as the mother-enhancers are not capable of inducing the same transcription output; presumably because mother enhancers function as units of super-enhancers. Our results confirm not only the exceptional role of mother enhancers but also the importance of daughter enhancers. Altogether, these justify the identification of super-enhancers in different cells and understanding of the genes that they are regulated.hu_HU
dc.description.correctorde
dc.format.extent115hu_HU
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/2437/276974
dc.language.isohuhu_HU
dc.language.isoenhu_HU
dc.subjectösztrogén receptor alfahu_HU
dc.subjectestrogen receptor alpha,hu_HU
dc.subjectszuper-enhanszer
dc.subjecttranszkripciós faktor
dc.subjectChIP-seq
dc.subjectMCF-7
dc.subjectsuper-enhancer
dc.subjecttranscription factor
dc.subject.disciplineElméleti orvostudományokhu
dc.subject.sciencefieldOrvostudományokhu
dc.titleAz ösztrogén receptor alfa-vezérelt szuper-enhanszerek kialakulásának vizsgálatahu_HU
dc.title.translatedExamination of the formation of estrogen receptor alpha-driven super-enhancershu_HU
Fájlok
Eredeti köteg (ORIGINAL bundle)
Megjelenítve 1 - 4 (Összesen 4)
Nem elérhető
Név:
Bojcsuk_Dora_tezis_magyar.pdf
Méret:
1.14 MB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Leírás:
magyar nyelvű tézis
Letöltés
Nem elérhető
Név:
Bojcsuk_Dora_tezis_angol.pdf
Méret:
832.91 KB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Leírás:
angol nyelvű tézis
Letöltés
Nem elérhető
Név:
Bojcsuk_Dora_meghivo.pdf
Méret:
168 KB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Leírás:
meghívó
Letöltés
Nem elérhető
Név:
Bojcsuk_Dora_ertekezes.pdf
Méret:
6.64 MB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Leírás:
értekezés
Letöltés
Engedélyek köteg
Megjelenítve 1 - 1 (Összesen 1)
Nem elérhető
Név:
license.txt
Méret:
1.93 KB
Formátum:
Item-specific license agreed upon to submission
Leírás:
Letöltés
Gyűjtemények
Molekuláris Sejt- és Immunbiológia Doktori Iskola