Az oxidatív stressz hatása a humán dendritikus sejtek fenotípusos és funkcionális sajátosságaira

Pázmándi, Kitti Linda

Az oxidatív stressz hatása a humán dendritikus sejtek fenotípusos és funkcionális sajátosságaira

dc.contributor.advisor	Bácsi, Attila
dc.contributor.author	Pázmándi, Kitti Linda
dc.contributor.department	Molekuláris sejt- és immunbiológia doktori iskola	hu
dc.contributor.submitterdep	DE--Általános Orvostudományi Kar -- Immunológiai Intézet
dc.date.accessioned	2014-07-23T11:47:48Z
dc.date.available	2014-07-23T11:47:48Z
dc.date.created	2014	hu_HU
dc.date.defended	2014-09-09
dc.description.abstract	A gyulladásos folyamatokban jelentős szerepet játszik az oxidatív stressz, így munkánk során átfogóbban kívántuk tanulmányozni a reaktív oxigéngyökök humán dendritikus sejtek (DC-k) működésére gyakorolt hatását. Eredményeink szerint a plazmacitoid DC-k (pDC-k), a konvencionális DC-khez (cDC-k) viszonyítva érzékenyebben reagáltak a kísérletesen kiváltott oxidatív stresszre, mivel már alacsonyabb hidrogén peroxid koncentráció mellett is jelentősen csökkent az életképességük. Kimutattuk továbbá, hogy pDC-k esetében a hidrogén peroxid kezelés csökkentette az antigén prezentációban résztvevő fehérjék expresszióját, nem váltott ki gyulladásos kemokin, illetve citokin termelést, nem indukált I-es típusú interferon szekréciót, illetve felfüggesztette a Toll-like receptor 7 agonista pDC-kre gyakorolt aktiváló hatását. Az adaptív immunválasz polarizálódásának vizsgálatára irányuló kísérleteink alapján elmondható, hogy in vivo a gyulladásos sejtek által termelt reaktív gyököknek kitett pDC-knek a gyulladásokat csökkentő hatása lehet, az oxidatív stressz hatására főként inflammatórikus választ indukáló cDC-kkel szemben. További kísérleteinkben a cDC-k fenotípusos, illetve funkcionális sajátosságait vizsgáltuk pollen allergének által kiváltott allergiás folyamatokban. Korábbi megfigyelések szerint a pollenszemekből felszabaduló allergének, illetve a pollen NAD(P)H oxidázok által termelt reaktív oxigéngyökök súlyos légúti allergiás gyulladás kiváltására képesek atópiás egyénekben. Ugyanakkor az intakt pollenszemek méretüknél fogva nem jutnak le az alsóbb légutakba, ahol közvetlen kapcsolatba kerülhetnek a DC-kkel, így a pollen-indukált allergiás reakciók szenzitizációs fázisának mechanizmusa még tisztázatlan. Munkánk során igazoltuk, hogy a pollenszemekből a hidratáció során felszabaduló szubpollen partikulák jelentős szerepet játszhatnak ezekben a folyamatokban. A cDC-k ugyanis képesek voltak a parlagfű szubpollen partikulákat fagocitálni, mely megemelkedett intracelluláris reaktív oxigéngyök koncentrációval, megnövekedett antigén prezentációval, citokin és kemokin szekrécióval, valamint fokozott T sejt aktiváló képességgel társult. Megállapítottuk továbbá, hogy a szubpollen partikulák NAD(P)H oxidázai által termelt reaktív oxigéngyökök részt vehetnek a légúti DC-k aktiválódásában, és ezáltal fontos szerepet játszhatnak az allergiás reakciók szenzitizálódási szakaszában. Munkánk során sikerült részletesebben megismernünk a humán DC-k egyes altípusainak oxidatív stresszre adott válaszreakcióit, mellyel reményeink szerint hozzájárulunk olyan immunológiai kórképek patomechanizmusának jobb megértéséhez, melyekben az oxidatív stressz jelentős szereppel bír. Several lines of evidence indicate that inflammatory processes are associated with oxidative stress. Thus, in this work we have focused on the possible effects of reactive oxygen species on the function of human dendritic cell subsets. First, we have observed that plasmacytoid dendritic cells (pDCs) are more sensitive to cell death induced by oxidative stress than conventional dendritic cells (cDCs). Furthermore, we have found that hydrogen peroxide treatments decreased the expression of molecules associated with antigen presentation on pDCs, and did not induce chemokine and cytokine including type I interferon production of the cells. In addition, exposure to hydrogen peroxide totally suppressed the Toll-like receptor 7 ligand-induced pDC activation. Results of our experiments on the T-cell-polarizing abilities of hydrogen peroxide-treated pDCs suggest that pDCs exposed to oxidative stress in vivo may have an anti-inflammatory role in regulating adaptive immune responses in contrast to oxidative stress-exposed cDCs displaying pro-inflammatory properties. In our further experiments we have studied the phenotypic and functional changes of cDCs in allergic reactions induced by pollen allergens. It has been previously described that the pollen allergens and oxidative stress generated by pollen NAD(P)H oxidases act together to initiate robust airway inflammation in sensitized individuals. Although there is evidence that pollen antigens can induce allergic inflammation throughout the respiratory tract, whole pollen grains are considered too large to reach the lower airways and to interact with the lung cDCs. Thus, several unresolved questions remain relating to the development of adaptive immune responses against pollen-derived proteins. In our work we have proved that subpollen particles (SPPs) of respirable size released from hydrated pollen grains are fully capable of activating human cDCs and initiating the sensitization phase of allergic reactions. We have demonstrated that phagocytosis of SPPs by cDCs resulted in an increase in the intracellular level of reactive oxygen species, improved the cytokine and chemokine secretion of the cells, and enhanced the antigen-presenting and T-cell stimulatory capacity of cDCs. Furthermore we have demonstrated that the oxidative stress generated by the SPPs’ NAD(P)H oxidase activity possesses a pivotal role in activation of airway cDCs, hereby it contributes to the initiation of adaptive immune responses against innocuous pollen proteins. In conclusion, here we provide a detailed characterization of the phenotypic and functional changes of different dendritic cell subtypes responding to oxidative stress. Our findings may contribute to better understanding the pathomechanisms of immune disorders closely associated with oxidative stress.	hu_HU
dc.description.corrector	de
dc.format.extent	78	hu_HU
dc.identifier.uri	http://hdl.handle.net/2437/195423
dc.language.iso	hu	hu_HU
dc.language.iso	en	hu_HU
dc.rights	Nevezd meg! - Ne változtasd! 2.5 Magyarország	*
dc.rights.uri	http://creativecommons.org/licenses/by-nd/2.5/hu/	*
dc.subject	Dendritikus sejt	hu_HU
dc.subject	oxidatív stressz
dc.subject	gyulladás
dc.subject	szubpollen partikulák
dc.subject	szenzitizáció
dc.subject	allergia
dc.subject	sejt aktiváció
dc.subject	immunreguláció
dc.subject	adaptív immunválasz
dc.subject	Dendritic cells
dc.subject	oxidative stress
dc.subject	inflammation
dc.subject	subpollen particles
dc.subject	sensitization
dc.subject	allergy
dc.subject	cell activation
dc.subject	immune regulation
dc.subject	adaptive immune response
dc.subject.discipline	Elméleti orvostudományok	hu
dc.subject.sciencefield	Orvostudományok	hu
dc.title	Az oxidatív stressz hatása a humán dendritikus sejtek fenotípusos és funkcionális sajátosságaira	hu_HU
dc.title.translated	Effect of Oxidative Stress on The Phenotypic and Functional Properties of Human Dendritic Cells	hu_HU