Szerző szerinti böngészés "Mezei, Gabriella Anna"

Megjelenítve 1 - 1 (Összesen 1)
  • Nincs kép
    TételSzabadon hozzáférhető
    A krónikus mieloid leukémia tirozinkináz-gátló kezelése, a terápia okozta mellékhatások laboratóriumi és klinikai vizsgálata, különös tekintettel a vaszkuláris hematológiai eltérésekre
    Mezei, Gabriella Anna; Batár, Péter István; Klinikai orvostudományok doktori iskola; Általános Orvostudományi Kar; Általános Orvostudományi Kar::Belgyógyászati Intézet; Általános Orvostudományi Kar::Belgyógyászati Intézet::Hematológiai Tanszék
    A krónikus mieloid leukémia (CML) egy olyan ritka klonális őssejt betegség, melynek hátterében egyetlen genetikai defektus, a 9-es és a 22-es kromoszómák reciprok transzlokációja áll. A kórkép kialakulásáért a transzlokáció következtében létrejött fúziós gén (BCR::ABL1) által kódolt kóros tirozin-kináz aktivitású jelátviteli szabályozó fehérje felelős. A fokozott tirozin-kináz aktivitás célzott gátlása a leukémiás sejtklón eliminációjához vezet. Az elmúlt két évtized klinikai tapasztalatai alapján megállapítható, hogy a tirozinkináz-gátló kezelés a betegek egy részénél akár teljes gyógyulást is eredményezhet az egykor halálos kimenetelű kórképben. A TKI terápia kapcsán azonban számos kezelés-specifikus mellékhatás (intolerancia), illetve a BCR::ABL1 fehérje gátlásával szembeni rezisztencia alakulhat ki, melyek a betegség terápiájának megfelelő módosítását igénylik, és negatívan befolyásolják a túlélést. Jelenleg a CML célzott kezelésében számos TKI érhető el, melyek BCR::ABL1-specifikus és nonspecifikus („off-target”) hatásaik alapján szerteágazó mellékhatás profillal rendelkeznek. Emiatt a CML terápiája az elmúlt években egyre inkább személyre szabottá vált. Ez a hatékony betegség-kontrollon túl a kezelés okozta mellékhatások időben történő felismerését, lehetőség szerinti elhárítását, szükség esetén pedig a terápia módosítását is jelenti. Kiemelkedő a második és harmadik generációs TKI kezelés mellett megfigyelt kardio-metabolikus és hemorrágiás események halmozódása, melyek oka nem minden részletében tisztázott. Számos laboratóriumi és klinika kutatás mutatott ki összefüggést a nilotinib- és ponatinib-kezelés és a kardiovaszkuláris kockázat növekedése, valamint a dazatinib kezelés és a vérzéses szövődmények előfordulása között. A primer hemosztázis, azon belül pedig a prokoaguláns ("coated") vérlemezkék központi szerepet játszanak mind az aterotrombotikus, mind pedig a hemorrágiás folyamatok patofiziológiájában. Munkahipotézisünk az volt, hogy az egyes TKI kezelések során tapasztalt protrombotikus és hemorrágiás folyamatok hátterében a vérlemezkék aktivációjának és aggregációjának megváltozása áll. Vizsgálataink során a Debreceni Egyetem Klinikai Központ, Belgyógyászati Klinika, Hematológiai Tanszékén CML miatt gondozott betegek TKI kezelésének kapcsán rögzítettük a betegek főbb jellemzőit, prognosztikai értékeit, a betegek kardiovaszkuláris státuszát, egyéb társbetegségeit, valamint a terápia során fellépő nemkívánatos mellékhatások előfordulását. Kiemelt figyelmet fordítottunk az in vitro és ex vivo megfigyelt vaszkuláris hematológiai eltérésekre. Kimutattuk, hogy dazatinib kezelés során a vérzékenység kialakulásában a kollagén indukálta vérlemezke aggregáció gátló hatáson túl a primer hemosztázis jóval érzékenyebb indikátorának tekintett "coated"-vérlemezkék képződésére kifejtett gátló hatás is szerepet játszik. A dazatinib ezt a hatást a vérlemezkék glycoprotein VI (GPVI) receptorán keresztül, az SFK jelátviteli út blokkolásával fejti ki. Igazoltuk, hogy a ponatinib koncentrációtól függő módon gátolja a prokoaguláns vérlemezke képződést és a GPVI agonista által kiváltott vérlemezke aktivációt. Kidolgoztunk egy kardio-metabolikus állapotot ellenőrző vizsgálati protokollt, melynek segítségével a nagy kardiovaszkuláris kockázatú betegek szűrését vezettük be. Ennek segítségével a betegre szabott TKI kezelés pontosabban meghatározhatóvá vált.