Szerző szerinti böngészés "Orosz, Petronella Éva"
Megjelenítve 1 - 1 (Összesen 1)
Találat egy oldalon
Rendezési lehetőségek
Tétel Szabadon hozzáférhető Vesebetegségek hátterében álló genetikai eltérések vizsgálataOrosz, Petronella Éva; Szabó, Tamás; Laki Kálmán doktori iskola; Általános Orvostudományi Kar::Gyermekgyógyászati IntézetAz öröklődő, genetikailag meghatározott vesebetegségek nagy csoportja számos embert érint szerte a világban, melyek közül talán a policisztás vesebetegségek a legjelentősebbek. Noha monogénes betegségek, genetikailag, fenotípusosan és allélikusan heterogén kórképek. A mindkét vesében megjelenő, élethosszig növekvő ciszták jellemzően az autoszomális recesszív policisztás vesebetegségre (ARPKD) és az autoszomális domináns policisztás vesebetegségre (ADPKD) utalnak. Differenciáldiagnosztikai szempontból azonban egyéb, renális cisztás elváltozással járó ciliopátiák is felmerülhetnek, úgymint a nephronophthisis (NPHP), az autoszomális domináns tubulointerstíciális vesebetegségek (ADTKD) körébe tartozó megbetegedések és a sclerosis tuberosa (TSC). Az autoszomális recesszív policisztás vesebetegség hátterében a PKHD1 gén kóroki szerepe elsődleges, ennek ellenére a fenotípusosan ARPKD-nek megfelelő betegek 13-20%-ánál nem azonosítható mutáció a gén szekvenálásával. Munkám során arra a kérdésre kerestem a választ, hogy ilyen esetekben nem detektálható pozícióban lévő mutációk, esetleg kópiaszám változások állnak a háttérben, és a genetikai vizsgálómódszerek ilyen irányú kiterjesztése szükséges, vagy „second locus” mutációk, fenokópiák kutatása a célszerű következő lépés? Ezáltal az autoszomális recesszív policisztás vesebetegséggel született gyermekek kivizsgálása során jól alkalmazható algoritmus kialakítása volt a további cél. Kerestem továbbá azokat a fenotípusos jegyeket, melyek kimondottan erősítik az ARPKD diagnózisát. Az értekezés másik középpontja a sclerosis tuberosával, ezen belül TSC2-PKD1-folyamatos géndeléciós szindrómával (TSC2-PKD1-FGDS) élő betegek vizsgálata. Mind a sclerosis tuberosa, mind az autoszomális domináns policisztás vesebetegség diagnózisa kimondható a klinikai tünetek, hivatalos kritériumrendszerek, illetve családfa elemzés alapján. A két gént érintő nagy deléció gyanúja a klinikum alapján szintén felmerülhet, de erre teljes megerősítést csak a genetikai vizsgálat adhat. A hétköznapi gyakorlatban azonban sokszor elmarad ez a megerősítés. Munkám során arra a kérdésre kerestem a választ, mikor javasolt genetikai vizsgálatot indítványozni? Az elsődleges vizsgálat módjának meghatározása, illetve a vizsgált betegek között észleltek alapján a célzott genetikai vizsgálat kiterjesztésének indikációja is fontos kérdéskör. Vizsgálataim alapján úgy találtam, hogy a klinikailag ARPKD-nak megfeleltethető esetek egynegyede valójában fenokópia lehet, melyeket egyéb ciliopátia gén érintettsége magyaráz. A vizsgált beteganyag alapján kiemelhető, hogy a perinatális légzéstámogatás igénye, a +4 SD-t meghaladó kranio-kaudális veseátmérő, a korán (1 éves kor előtt) megjelenő hipertónia a PKHD1 mutációval magyarázható ARPKD diagnózisának valószínűségét növeli. A hasonló fenotípussal megjelenő, de PKHD1 szekvenálás alapján eme génben mutációt nem hordozó betegeknél a feltételezett diagnózis újragondolása, a klinikum, a fenotípusos jegyek újraértékelése, és fenokópiák keresése a javasolt lépés. PKHD1 kópiaszám változás keresése (pl. MLPA vizsgálattal) azon esetben javasolható, ha a PKHD1 szekvenálás során heterozigóta mutáció azonosítható és egyértelműen ARPKD-ra utal a klinikai kép, feltételezve, hogy a másik allélon nagyobb deléció található. Ritka esetben azonban a genetikai vizsgálómódszerek kombinációja sem képest mutációt azonosítani, mely az intron mutációk, illetve promoter gének eltéréseinek lehetőségével magyarázhatók. A TSC2-PKD1-folyamatos géndeléciós szindróma előfordulása ritka, a kórisme elkülönítése a sclerosis tuberosa vagy ADPKD eseteitől olykor nehézkes (pl. nem típusos esetben, a sclerosis tuberosa tipikus tüneteinek hiányában, kezdetben csupán policisztás vesék megjelenésével). Azonban a korán megjelenő, számukban és méretükben rapidan növekvő veseciszták (3 éves kor előtt >10 ciszta, átmérőjük meghaladja a 2 cm-t), illetve sclerosis tuberosa kritérium tüneteinek társulása esetén mindenképpen javasolt a célzott genetikai vizsgálat. Elsőként javasolt a TSC2 és a PKD1 gének MLPA vizsgálata nagy deléciók feltérképezésére, vagy újgenerációs szekvenálás végzése. A genetikai vizsgálat kiterjesztése a nem típusos TSC2-PKD1-FGDS esetén jön szóba, kifejezetten akkor, ha korai vagy rekurráló malignus tumorok alakulnak ki a betegnél. A vizsgálat korai elvégzését indokolja, hogy a pozitív eredmény a gondozó gyermeknefrológus utánkövetési stratégiáját nagyban meghatározza: gyakoribb képalkotó és laborvizsgálatok, sűrű vérnyomáskontroll szükséges a fokozott progresszió miatt, illetve az esetleges terápiás megfontolásokra is befolyással lehet a pontos genetikai diagnózis ismerete. Továbbá az érintett családoknak joguk van ismerni, a korán, akár a második életévtizedben bekövetkező végstádiumú veseelégtelenség rizikóját.